Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (holandês)/ Solve The Unsolved (Inglês) (ZOEMBA/STU)

Justificativa: Erros Inatos do Metabolismo (IEM) são condições monogênicas nas quais o comprometimento de uma via bioquímica é intrínseco à fisiopatologia da doença. A disfunção orgânica resulta da intoxicação e/ou armazenamento de metabólitos, bem como da escassez de energia e de blocos de construção. O diagnóstico rápido de EIM permite o início do tratamento direcionado (por ex. dieta) retardando ou interrompendo a natureza degenerativa da doença, resultando em redução significativa da morbidade e mortalidade. Um diagnóstico também permite prognóstico, acesso a serviços comunitários e aconselhamento genético preciso para o paciente e sua família. Diagnosticar o EIM pode ser um grande desafio, devido à heterogeneidade fenotípica e aos testes diagnósticos complexos e caros. A sequenciação completa do exoma/genoma (WES/WGS) revolucionou o diagnóstico de doenças raras e EIM, mas ainda dá um resultado negativo ou inconclusivo em >50% dos casos. A adição de outras tecnologias ômicas (metabolômica, glicômica, lipidômica, epigenômica, transcriptômica, proteômica) com bioinformática integrada aumenta o rendimento diagnóstico, pois pode apontar para a via defeituosa que permite o escrutínio de genes em dados genômicos ou vice-versa: gera evidências do funcionamento deletério impacto de variantes de DNA de significado desconhecido (VUS). Neste estudo uniremos nossas expertises nacionais e aplicaremos uma abordagem multiômica para resolver a base genética não resolvida de pacientes com fenótipo metabólico em maior escala.

Objetivo: Integrar tecnologias genômicas (WES/WGS) e outras tecnologias ômicas para encontrar as causas genéticas, em 500 pacientes (crianças e adultos) com um fenótipo metabólico inexplicável nos quais o tratamento padrão (avaliação genética e metabólica) não forneceu um diagnóstico .

Desenho do estudo: Um estudo de coorte multicêntrico prospectivo e diagnóstico (fenotipagem profunda, WES/WGS e pan-ômica).

População do estudo: Pacientes (in)capacitados (todas as idades/ambos os sexos) com história clínica (e/ou familiar) e exame adicional anormal (físico (neurológico)/ bioquímico/ radiológico/ genético) suspeito de EIM, sem diagnóstico.

Principais parâmetros/desfechos do estudo: 1) identificação de uma variante genética e alinhamento com suas anormalidades bioquímicas e fenotípicas; 2) avaliação do rendimento diagnóstico das técnicas combinadas WES/WGS e ômicas Métodos utilizados: Pacientes com fenótipos metabólicos inexplicáveis ​​são encaminhados (no papel) e discutidos pela equipe ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). Fenotipagem clínica, reanálise bioinformática dos dados do WES e metabolômica adicional será realizada em todos os participantes. Caso ainda não seja feito um diagnóstico, é feito um plano de diagnóstico personalizado combinando WES profundo, WGS, glicómica, lipidómica, epigenómica, transcriptómica e/ou proteómica levando a: um IEM conhecido, uma variante candidata ou nenhum diagnóstico. No caso de uma variante, serão realizados estudos funcionais adicionais (ensaios enzimáticos, ómicas direcionadas, CRISPR/CAS, linhas celulares) para confirmar o efeito da variante genética na função da proteína. Quando ainda não há diagnóstico estabelecido, o matchmaking (genético/fenotípico) através de bases de dados internacionais pode levar ao diagnóstico.

Natureza e extensão do fardo e dos riscos associados à participação, benefícios e relacionamento com o grupo:

O estudo envolve coleta de dados clínicos, reanálise de dados genéticos previamente analisados, “ômicas” adicionais e testes funcionais. Todos os participantes terão entre 1 e 3 consultas clínicas para este estudo (no UMC de referência) e um máximo de 2 consultas telefônicas com o arts-onderzoeker. Sempre que possível, as visitas do estudo serão combinadas com visitas regulares ao hospital. Serão coletados dados clínicos (história clínica, história familiar, exame físico, consultas, exames laboratoriais e/ou radiológicos adicionais). Um exame físico e coleta de sangue e urina serão realizados em todos os participantes na primeira visita do estudo. Quaisquer outras amostras biológicas já disponíveis (por exemplo, linhas celulares armazenadas, manchas de sangue seco, líquido cefalorraquidiano (LCR)) serão coletadas para reanálise. Para uma seleção de pacientes, uma biópsia de pele será realizada na 2ª visita do estudo clínico para utilização de estudos funcionais. Os encargos potenciais para os participantes são: a(s) visita(s) de estudo adicional(is), procedimentos de diagnóstico (por ex. sangue, amostragem de urina e biópsia de pele), bem como esperança/incerteza renovada (falsa) sobre como encontrar um diagnóstico. O benefício potencial para todos os participantes inclui: a oportunidade de estabelecer um diagnóstico fornecendo informações sobre prognóstico, (refinamento do) manejo, aconselhamento genético com risco de recorrência preciso e opção(ões) para diagnóstico pré-natal.