Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (オランダ語)/ Solve The Unsolved (英語) (ZOEMBA/STU)

理論的根拠: 先天性代謝異常 (IEM) は、生化学経路の障害が疾患の病態生理学に固有である単一遺伝子性の状態です。 臓器の機能不全は、エネルギーや構成要素の不足だけでなく、中毒や代謝産物の蓄積によって引き起こされます。 IEM の迅速な診断により、標的治療の開始が可能になります（例: 食事）病気の変性の性質を遅らせたり止めたりし、その結果、罹患率と死亡率が大幅に減少します。 診断により、患者とその家族の予後、地域サービスへのアクセス、正確な遺伝カウンセリングも可能になります。 IEM の診断は、表現型の不均一性と複雑で高価な診断検査のため、大きな課題となる可能性があります。 全エクソーム/ゲノム配列決定 (WES/WGS) は、希少疾患と IEM の診断に革命をもたらしましたが、依然として 50% を超える症例で陰性または決定的な結果が得られません。 他のオミクス技術（メタボロミクス、グライコミクス、リピドミクス、エピゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクス）と統合されたバイオインフォマティクスを追加すると、欠陥のある経路を指摘できるため、ゲノムデータ内の遺伝子を精査したり、その逆の可能性があるため、診断収率が向上します。有害な機能の証拠が生成されます。重要性不明の DNA 変異体 (VUS) の影響。 この研究では、各国の専門知識を結集し、マルチオミクスアプローチを適用して、代謝表現型を持つ患者の未解決の遺伝的基盤を大規模に解決します。

目的: 標準治療 (遺伝子および代謝の評価) では診断が得られなかった、原因不明の代謝表現型を持つ 500 人の患者 (小児および成人) を対象に、遺伝的原因を見つけるためにゲノム (WES/WGS) およびその他のオミクス技術を統合する。

研究デザイン：前向き診断（ディープフェノタイピング、WES/WGS、パンオミクス）多施設コホート研究。

研究対象集団：臨床（および/または家族）歴があり、IEMが疑われる異常な追加検査（物理的（神経学的）/生化学的/放射線学的/遺伝的）があり、診断もされていない（機能不全の）患者（全年齢/性別）。

主な研究パラメータ/エンドポイント: 1) 遺伝的変異の同定と、その生化学的および表現型の異常との整合。 2) WES/WGS とオミクス技術を組み合わせた診断収率の評価 使用方法: 説明のつかない代謝表現型を持つ患者は、ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening) チームによって紹介され (論文上で) 議論されます。 臨床表現型解析、WES データのバイオインフォマティクス再解析、および追加のメタボロミクスがすべての参加者に対して実行されます。 それでも診断が下されない場合は、詳細な WES、WGS、グライコミクス、リピドミクス、エピゲノミクス、トランスクリプトミクス、および/またはプロテオミクスを組み合わせたオーダーメイドの診断計画が作成され、既知の IEM、候補バリアント、または診断なしが導き出されます。 変異体の場合、タンパク質機能に対する遺伝的変異体の影響を確認するために、追加の機能研究（酵素アッセイ、ターゲットオミクス、CRISPR/CAS、細胞株）が実施されます。 まだ診断が確立されていない場合は、国際データベースによるマッチング (遺伝的/表現型) によって診断が得られる可能性があります。

参加、利益、グループの関連性に関連する負担とリスクの性質と範囲:

この研究には、臨床データの収集、以前に分析された遺伝子データの再分析、追加の「オミクス」および機能テストが含まれます。 すべての参加者は、この研究のために 1 ～ 3 回の臨床来院（紹介先の UMC で）と、arts-onderzoeker との電話予約が最大 2 回行われます。 可能な限り、研究訪問は定期的な病院訪問と組み合わせて行われます。 臨床データ (病歴、家族歴、身体検査、診察、追加の臨床検査および/または放射線学的検査) が収集されます。 最初の研究訪問時に、すべての参加者に対して身体検査と血液および尿のサンプリングが行われます。 他の既存の生物学的サンプル (保存された細胞株、乾燥血液スポット、脳脊髄液 (CSF) など) は再分析のために収集されます。 一部の患者については、機能研究を目的とした 2 回目の臨床研究来院時に皮膚生検が行われます。 参加者にとっての潜在的な負担は次のとおりです: 追加の研究訪問、診断手順 (例: 血液、尿採取、皮膚生検など）、診断を見つけることに対する新たな（誤った）希望や不安。 すべての参加者にとって潜在的な利益には、予後、管理（の改良）、正確な再発リスクを伴う遺伝カウンセリング、出生前診断に関する情報を提供する診断を確立する機会、および出生前診断のオプションが含まれます。