Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (holandés)/ Solve The Unsolved (inglés) (ZOEMBA/STU)

Justificación: Los errores congénitos del metabolismo (IEM) son condiciones monogénicas en las que el deterioro de una vía bioquímica es intrínseco a la fisiopatología de la enfermedad. La disfunción orgánica resulta de la intoxicación y/o almacenamiento de metabolitos, así como de la escasez de energía y componentes básicos. El diagnóstico rápido de IEM permite el inicio de un tratamiento específico (p. ej. dieta) ralentizando o deteniendo la naturaleza degenerativa de la enfermedad, lo que resulta en una reducción significativa de la morbilidad y la mortalidad. Un diagnóstico también permite el pronóstico, el acceso a servicios comunitarios y un asesoramiento genético preciso para el paciente y su familia. El diagnóstico de IEM puede ser un desafío importante debido a la heterogeneidad fenotípica y a las pruebas de diagnóstico complejas y costosas. La secuenciación completa del exoma/genoma (WES/WGS) ha revolucionado el diagnóstico de enfermedades raras y de la IEM, pero todavía proporciona un resultado negativo o no concluyente en >50% de los casos. La adición de otras tecnologías ómicas (metabolómica, glucómica, lipidómica, epigenómica, transcriptómica, proteómica) con bioinformática integrada aumenta el rendimiento del diagnóstico, ya que puede señalar la vía defectuosa que permite examinar genes en datos genómicos o viceversa: genera evidencia de funciones nocivas. Impacto de una variante de ADN de significado desconocido (VUS). En este estudio uniremos nuestras experiencias nacionales y aplicaremos un enfoque multiómico para resolver la base genética no resuelta de pacientes con un fenotipo metabólico a mayor escala.

Objetivo: Integrar tecnologías genómicas (WES/WGS) y otras tecnologías ómicas para encontrar las causas genéticas, en 500 pacientes (niños y adultos) con un fenotipo metabólico inexplicable en quienes la atención estándar (evaluación genética y metabólica) no proporcionó un diagnóstico. .

Diseño del estudio: estudio de cohorte multicéntrico, prospectivo, de diagnóstico (fenotipado profundo, WES/WGS y panómica).

Población de estudio: pacientes (in)capacitados (todas las edades/ambos sexos) con antecedentes clínicos (y/o familiares) y examen adicional anormal (físico (neurológico)/bioquímico/radiológico/genético) sospechoso de un IEM, sin diagnóstico.

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio: 1) identificación de una variante genética y alineación con sus anomalías bioquímicas y fenotípicas; 2) evaluación del rendimiento diagnóstico de las técnicas combinadas WES/WGS y ómicas Métodos utilizados: Los pacientes con fenotipos metabólicos inexplicables son remitidos (en papel) y discutidos por el equipo de ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). En todos los participantes se realizará fenotipado clínico, reanálisis bioinformático de datos WES y metabolómica adicional. En caso de que aún no se haya realizado un diagnóstico, se elabora un plan de diagnóstico a medida que combina WES, WGS, glucómica, lipidómica, epigenómica, transcriptómica y/o proteómica profundas que conducen a: un IEM conocido, una variante candidata o ningún diagnóstico. En caso de una variante, se realizarán estudios funcionales adicionales (ensayos enzimáticos, ómicas dirigidas, CRISPR/CAS, líneas celulares) para confirmar el efecto de la variante genética sobre la función de las proteínas. Cuando aún no se ha establecido un diagnóstico, el emparejamiento (genético/fenotípico) a través de bases de datos internacionales podría conducir a un diagnóstico.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo:

El estudio implica la recopilación de datos clínicos, el reanálisis de datos genéticos previamente analizados, "ómicas" adicionales y pruebas funcionales. Todos los participantes tendrán entre 1 y 3 visitas clínicas para este estudio (en la UMC de referencia) y un máximo de 2 citas telefónicas con el arts-onderzoeker. Siempre que sea posible, las visitas del estudio se combinarán con visitas regulares al hospital. Se recopilarán datos clínicos (historia clínica, antecedentes familiares, examen físico, consultas, investigaciones adicionales de laboratorio y/o radiológicas). Se realizará un examen físico y una muestra de sangre y orina a todos los participantes en su primera visita del estudio. Cualquier otra muestra biológica ya disponible (p. ej., líneas celulares almacenadas, gotas de sangre seca, líquido cefalorraquídeo (LCR)) se recolectará para volver a analizarla. Para una selección de pacientes, se realizará una biopsia de piel en la segunda visita del estudio clínico para el uso de estudios funcionales. Las posibles cargas para los participantes son: las visitas adicionales del estudio, los procedimientos de diagnóstico (p. ej. sangre, muestreo de orina y biopsia de piel), así como renovadas (falsas) esperanzas/incertidumbre acerca de encontrar un diagnóstico. El beneficio potencial para todos los participantes incluye: la oportunidad de establecer un diagnóstico que proporcione información sobre el pronóstico, (refinamiento del) manejo, asesoramiento genético con riesgo de recurrencia preciso y opciones para el diagnóstico prenatal.