Sök efter Erfelijke MetaBole Aandoening (nederländska)/ Solve The Unsolved (engelska) (ZOEMBA/STU)

Motivering: Medfödda metabolismfel (IEM) är monogena tillstånd där försämringen av en biokemisk väg är inneboende för sjukdomens patofysiologi. Organdysfunktion beror på förgiftning och/eller lagring av metaboliter, samt brist på energi och byggstenar. Snabb diagnos av IEM möjliggör initiering av riktad behandling (t.ex. diet) saktar ner eller stoppar sjukdomens degenerativa karaktär, vilket resulterar i en signifikant minskning av sjuklighet och dödlighet. En diagnos möjliggör också prognostisering, tillgång till samhällsservice och korrekt genetisk rådgivning för patienten och hans/hennes familj. Att diagnostisera IEM kan vara en stor utmaning på grund av fenotypisk heterogenitet och komplexa, dyra diagnostiska tester. Hela exom/genomsekvensering (WES/WGS) har revolutionerat diagnostik av sällsynta sjukdomar och IEM, men ger fortfarande ett negativt eller ofullständigt resultat i >50% av fallen. Tillägg av andra omics-teknologier (metabolomics, glykomics, lipidomics, epigenomics, transcriptomics, proteomics) med integrerad bioinformatik ökar diagnostiskt utbyte, eftersom det kan peka på den defekta vägen som tillåter granskning av gener i genomisk data eller vice versa: det genererar bevis på den skadliga funktionella påverkan av en DNA-variant av okänd betydelse (VUS). I denna studie kommer vi att förena våra nationella expertis och tillämpa en multi-omics-metod för att lösa den olösta genetiska grunden för patienter med en metabolisk fenotyp i större skala.

Mål: Integrering av genomisk (WES/WGS) och annan omikteknologi för att hitta de genetiska orsakerna, hos 500 patienter (barn och vuxna) med en oförklarad metabolisk fenotyp hos vilka standardvård (genetisk och metabolisk utvärdering) inte gav någon diagnos .

Studiedesign: En prospektiv, diagnostisk (djup fenotypning, WES/WGS och pan-omics) multicenter kohortstudie.

Studiepopulation: (o)kapaciterade patienter (alla åldrar/båda kön) med en klinisk (och/eller familje) historia och onormal ytterligare undersökning (fysisk (neurologisk)/ biokemisk/ radiologisk/genetisk) misstänkta för en IEM, utan diagnos.

Huvudstudieparametrar/endpoints: 1) identifiering av en genetisk variant och anpassning till dess biokemiska och fenotypiska abnormiteter; 2) utvärdera det diagnostiska utbytet av kombinerade WES/WGS- och omics-tekniker Metoder som används: Patienter med oförklarade metaboliska fenotyper hänvisas (på papper) och diskuteras av ZOEMBA-teamet (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). Klinisk fenotypning, bioinformatisk omanalys av WES-data och ytterligare metabolomik kommer att utföras hos alla deltagare. Om fortfarande ingen diagnos ställs, görs en skräddarsydd diagnostisk plan som kombinerar djup WES, WGS, glykomik, lipidomik, epigenomik, transkriptomik och/eller proteomik vilket leder till: en känd IEM, en kandidatvariant eller ingen diagnos. I händelse av en variant kommer ytterligare funktionella studier (enzymatiska analyser, riktade omics, CRISPR/CAS, cellinjer) att utföras för att bekräfta effekten av den genetiska varianten på proteinfunktionen. När fortfarande ingen diagnos är fastställd kan matchmaking (genetisk/fenotypisk) genom internationella databaser leda till en diagnos.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna som är förknippade med deltagande, nytta och gruppanknytning:

Studien omfattar insamling av kliniska data, omanalys av tidigare analyserad genetisk data, ytterligare "omics" och funktionell testning. Alla deltagare kommer att ha mellan 1 och 3 kliniska besök för denna studie (vid remissens UMC) och maximalt 2 telefonmöten med konstforskaren. När så är möjligt kommer studiebesök att kombineras med vanliga sjukhusbesök. Kliniska data (klinisk historia, familjehistoria, fysisk undersökning, konsultationer, ytterligare laboratorie- och/eller radiologiska undersökningar) kommer att samlas in. En fysisk undersökning och blod- och urinprov kommer att utföras av alla deltagare vid deras första studiebesök. Alla andra redan tillgängliga biologiska prover (t.ex. lagrade cellinjer, torkade blodfläckar, cerebrospinalvätska (CSF)) kommer att samlas in för ny analys. För ett urval av patienter kommer en hudbiopsi att utföras vid det andra kliniska studiebesöket för användning av funktionsstudier. Potentiella bördor för deltagarna är: de ytterligare studiebesöken, diagnostiska procedurer (t.ex. blod, urinprov och hudbiopsi), samt förnyat (falskt) hopp/osäkerhet om att hitta en diagnos. Den potentiella fördelen för alla deltagare inkluderar: möjligheten att fastställa en diagnos som ger information om prognos, (förfining av) hanteringen, genetisk rådgivning med exakt risk för återfall och alternativ(er) för prenatal diagnos.