Søk etter Erfelijke MetaBole Aandoening (nederlandsk)/ Solve The Unsolved (engelsk) (ZOEMBA/STU)

Begrunnelse: Inborn Errors of Metabolism (IEM) er monogene tilstander der svekkelsen av en biokjemisk vei er iboende for sykdommens patofysiologi. Organdysfunksjon skyldes forgiftning og/eller lagring av metabolitter, samt mangel på energi og byggesteiner. Rask diagnose av IEM muliggjør initiering av målrettet behandling (f.eks. diett) bremse eller stoppe sykdommens degenerative natur, noe som resulterer i betydelig reduksjon av sykelighet og dødelighet. En diagnose muliggjør også prognose, tilgang til samfunnstjenester og nøyaktig genetisk rådgivning for pasienten og hans/hennes familie. Diagnostisering av IEM kan være en stor utfordring på grunn av fenotypisk heterogenitet og komplekse, dyre diagnostiske tester. Hele eksom/genomsekvensering (WES/WGS) har revolusjonert diagnostikk av sjeldne sykdommer og IEM, men gir fortsatt et negativt eller usikkert resultat i >50 % av tilfellene. Tilsetning av andre omics-teknologier (metabolomikk, glykomikk, lipidomikk, epigenomikk, transkriptomikk, proteomikk) med integrert bioinformatikk øker diagnostisk utbytte, ettersom det kan peke på den defekte veien som tillater gransking av gener i genomiske data eller omvendt: det genererer bevis på den skadelige funksjonen virkningen av en DNA-variant av ukjent betydning (VUS). I denne studien vil vi forene våre nasjonale ekspertise og anvende en multi-omics-tilnærming for å løse det uløste genetiske grunnlaget til pasienter med en metabolsk fenotype i større skala.

Mål: Integrering av genomisk (WES/WGS) og andre -omics-teknologier for å finne de genetiske årsakene, hos 500 pasienter (barn og voksne) med en uforklarlig metabolsk fenotype hvor standardbehandling (genetisk og metabolsk evaluering) ikke ga en diagnose .

Studiedesign: En prospektiv, diagnostisk (dyp fenotyping, WES/WGS og pan-omics) multisenter kohortstudie.

Studiepopulasjon: (u)kompaserte pasienter (alle aldre/begge kjønn) med en klinisk (og/eller familie) historie og unormal tilleggsundersøkelse (fysisk (nevrologisk)/ biokjemisk/ radiologisk/ genetisk) mistenkelige for en IEM, uten diagnose.

Hovedstudieparametere/endepunkter: 1) identifikasjon av en genetisk variant og justering med dens biokjemiske og fenotypiske abnormiteter; 2) evaluering av det diagnostiske utbyttet av kombinerte WES/WGS og omics-teknikker Metoder som brukes: Pasienter med uforklarlige metabolske fenotyper henvises (på papir) og diskuteres av ZOEMBA-teamet (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). Klinisk fenotyping, bioinformatisk reanalyse av WES-data og ytterligere metabolomikk vil bli utført hos alle deltakerne. I tilfelle fortsatt ingen diagnose stilles, lages en skreddersydd diagnostisk plan som kombinerer dyp WES, WGS, glykomikk, lipidomi, epigenomikk, transkriptomikk og/eller proteomikk som fører til: en kjent IEM, en kandidatvariant eller ingen diagnose. Ved en variant vil ytterligere funksjonelle studier (enzymatiske analyser, målrettede omics, CRISPR/CAS, cellelinjer) utføres for å bekrefte effekten av den genetiske varianten på proteinfunksjonen. Når fortsatt ingen diagnose er etablert, kan matchmaking (genetisk/fenotypisk) gjennom internasjonale databaser føre til en diagnose.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilknytning:

Studien innebærer innsamling av kliniske data, reanalyse av tidligere analyserte genetiske data, ytterligere «omics» og funksjonell testing. Alle deltakere vil ha mellom 1 og 3 kliniske besøk for denne studien (ved UMC for henvisning) og maksimalt 2 telefonavtaler med kunstforskeren. Når det er mulig vil studiebesøk kombineres med vanlige sykehusbesøk. Kliniske data (klinisk historie, familieanamnese, fysisk undersøkelse, konsultasjoner, ytterligere laboratorie- og/eller radiologiske undersøkelser) vil bli samlet inn. En fysisk undersøkelse og blod- og urinprøvetaking vil bli utført av alle deltakerne ved deres første studiebesøk. Eventuelle andre allerede tilgjengelige biologiske prøver (f.eks. lagrede cellelinjer, tørkede blodflekker, cerebrospinalvæske (CSF)) vil bli samlet inn for ny analyse. For et utvalg pasienter vil det bli utført en hudbiopsi ved 2. klinisk studiebesøk for bruk av funksjonsstudier. Potensielle byrder for deltakerne er: tilleggsstudiebesøkene, diagnostiske prosedyrer (f.eks. blod, urinprøvetaking og hudbiopsi), samt fornyet (falsk) håp/usikkerhet om å finne en diagnose. Den potensielle fordelen for alle deltakere inkluderer: muligheten til å etablere en diagnose som gir informasjon om prognose, (avgrensning av) behandling, genetisk rådgivning med presis residivrisiko og alternativ(er) for prenatal diagnose.