Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (holandština)/ Solve The Unsolved (anglicky) (ZOEMBA/STU)

Odůvodnění: Vrozené poruchy metabolismu (IEM) jsou monogenní stavy, při kterých je poškození biochemické dráhy vlastní patofyziologii onemocnění. Orgánová dysfunkce je důsledkem intoxikace a/nebo ukládání metabolitů, stejně jako nedostatku energie a stavebních bloků. Rychlá diagnostika IEM umožňuje zahájení cílené léčby (např. dieta) zpomalení nebo zastavení degenerativní povahy onemocnění, což má za následek výrazné snížení nemocnosti a úmrtnosti. Diagnóza také umožňuje prognostiku, přístup ke komunitním službám a přesné genetické poradenství pro pacienta a jeho rodinu. Diagnostika IEM může být velkou výzvou kvůli fenotypové heterogenitě a složitým, drahým diagnostickým testům. Sekvenování celého exomu/genomu (WES/WGS) způsobilo revoluci v diagnostice vzácných onemocnění a IEM, ale stále dává negativní nebo neprůkazné výsledky ve více než 50 % případů. Přidání dalších omických technologií (metabolomika, glykomika, lipidomika, epigenomika, transkriptomika, proteomika) s integrovanou bioinformatikou zvyšuje diagnostický výtěžek, protože může poukazovat na defektní cestu umožňující zkoumat geny v genomických datech nebo naopak: vytváří důkazy o škodlivé funkci dopad variant DNA neznámého významu (VUS). V této studii sjednotíme naše národní expertizy a aplikujeme multi-omický přístup k řešení nevyřešeného genetického základu pacientů s metabolickým fenotypem ve větším měřítku.

Cíl: Integrace genomických (WES/WGS) a dalších -omických technologií za účelem nalezení genetických příčin u 500 pacientů (dětí a dospělých) s nevysvětleným metabolickým fenotypem, u kterých standardní péče (genetické a metabolické hodnocení) neposkytla diagnózu .

Design studie: Prospektivní, diagnostická (hloubkové fenotypování, WES/WGS a panomika) multicentrická kohortová studie.

Studijní populace: (Ne)způsobilí pacienti (všechny věkové kategorie/obě pohlaví) s klinickou (a/nebo rodinnou) anamnézou a abnormálním dalším vyšetřením (fyzickým (neurologickým)/biochemickým/radiologickým/genetickým) s podezřením na IEM, bez diagnózy.

Hlavní parametry studie/koncové body: 1) identifikace genetické varianty a sladění s jejími biochemickými a fenotypickými abnormalitami; 2) vyhodnocení diagnostické výtěžnosti kombinovaných technik WES/WGS a omiky Použité metody: Pacienti s nevysvětlenými metabolickými fenotypy jsou referováni (na papíře) a diskutováni týmem ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). U všech účastníků bude provedena klinická fenotypizace, bioinformatická reanalýza dat WES a další metabolomika. V případě, že stále není stanovena žádná diagnóza, je vytvořen diagnostický plán na míru kombinující hlubokou WES, WGS, glykomiku, lipidomiku, epigenomiku, transkriptomiku a/nebo proteomiku vedoucí ke: známé IEM, kandidátní variantě nebo žádné diagnóze. V případě varianty budou provedeny další funkční studie (enzymatické testy, cílené omiky, CRISPR/CAS, buněčné linie), aby se potvrdil vliv genetické varianty na funkci proteinu. Pokud stále není stanovena žádná diagnóza, může k diagnóze vést shoda (genetická/fenotypická) prostřednictvím mezinárodních databází.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a vztahem ke skupině:

Studie zahrnuje sběr klinických dat, reanalýzu dříve analyzovaných genetických dat, další "omics" a funkční testování. Všichni účastníci budou mít 1 až 3 klinické návštěvy pro tuto studii (v UMC doporučení) a maximálně 2 telefonické schůzky s arts-onderzoekerem. Kdykoli to bude možné, budou studijní návštěvy kombinovány s pravidelnými návštěvami nemocnice. Budou shromažďována klinická data (klinická anamnéza, rodinná anamnéza, fyzikální vyšetření, konzultace, další laboratorní a/nebo radiologická vyšetření). Při první studijní návštěvě bude u všech účastníků provedeno fyzikální vyšetření a odběr krve a moči. Jakékoli další již dostupné biologické vzorky (např. skladované buněčné linie, sušené krevní skvrny, mozkomíšní mok (CSF)) budou odebrány pro opětovnou analýzu. U vybraných pacientů bude při 2. návštěvě klinické studie provedena kožní biopsie pro využití funkčních studií. Potenciální zátěží pro účastníky jsou: další studijní návštěvy, diagnostické postupy (např. odběr krve, moči a kožní biopsie), stejně jako obnovená (falešná) naděje/nejistota ohledně zjištění diagnózy. Potenciální přínos pro všechny účastníky zahrnuje: možnost stanovení diagnózy poskytující informace o prognóze, (zpřesnění) managementu, genetické poradenství s přesným rizikem recidivy a možnost(y) prenatální diagnostiky.