Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (Niederländisch)/ Solve The Unsolved (Englisch) (ZOEMBA/STU)

Begründung: Angeborene Stoffwechselstörungen (IEM) sind monogene Erkrankungen, bei denen die Beeinträchtigung eines biochemischen Signalwegs für die Pathophysiologie der Krankheit von wesentlicher Bedeutung ist. Organstörungen resultieren aus einer Vergiftung und/oder Speicherung von Metaboliten sowie einem Mangel an Energie und Bausteinen. Die schnelle Diagnose von IEM ermöglicht die Einleitung einer gezielten Behandlung (z. B. Diät) verlangsamt oder stoppt die degenerative Natur der Krankheit, was zu einer deutlichen Verringerung der Morbidität und Mortalität führt. Eine Diagnose ermöglicht auch eine Prognose, den Zugang zu gemeinnützigen Diensten und eine genaue genetische Beratung für den Patienten und seine Familie. Die Diagnose von IEM kann aufgrund der phänotypischen Heterogenität und der komplexen, teuren diagnostischen Tests eine große Herausforderung darstellen. Die Sequenzierung des gesamten Exoms/Genoms (WES/WGS) hat die Diagnostik seltener Krankheiten und IEM revolutioniert, liefert jedoch in >50 % der Fälle immer noch ein negatives oder nicht eindeutiges Ergebnis. Die Hinzufügung anderer Omics-Technologien (Metabolomik, Glykomik, Lipidomie, Epigenomik, Transkriptomik, Proteomik) mit integrierter Bioinformatik erhöht die diagnostische Ausbeute, da sie auf den fehlerhaften Signalweg hinweisen kann, der die Untersuchung von Genen in Genomdaten ermöglicht, oder umgekehrt: Sie liefert Beweise für die schädliche Funktion Auswirkungen einer DNA-Variante unbekannter Bedeutung (VUS). In dieser Studie werden wir unsere nationalen Fachkenntnisse bündeln und einen Multi-Omics-Ansatz anwenden, um die ungelösten genetischen Grundlagen von Patienten mit einem metabolischen Phänotyp in größerem Maßstab zu lösen.

Ziel: Integration genomischer (WES/WGS) und anderer Omics-Technologien, um die genetischen Ursachen bei 500 Patienten (Kinder und Erwachsene) mit einem ungeklärten metabolischen Phänotyp zu finden, bei denen die Standardversorgung (genetische und metabolische Bewertung) keine Diagnose lieferte .

Studiendesign: Eine prospektive, diagnostische (Deep Phenotyping, WES/WGS und Pan-Omics) multizentrische Kohortenstudie.

Studienpopulation: (Un)fähige Patienten (alle Altersgruppen/beide Geschlechter) mit einer klinischen (und/oder familiären) Vorgeschichte und abnormalen zusätzlichen Untersuchungen (physikalisch (neurologisch)/biochemisch/radiologisch/genetisch), bei denen der Verdacht auf ein IEM besteht, ohne Diagnose.

Hauptparameter/Endpunkte der Studie: 1) Identifizierung einer genetischen Variante und Abgleich mit ihren biochemischen und phänotypischen Anomalien; 2) Bewertung der diagnostischen Ausbeute kombinierter WES/WGS- und Omics-Techniken. Verwendete Methoden: Patienten mit ungeklärten Stoffwechselphänotypen werden (auf Papier) überwiesen und vom ZOEMBA-Team (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening) besprochen. Klinische Phänotypisierung, bioinformatische Reanalyse von WES-Daten und zusätzliche Metabolomik werden bei allen Teilnehmern durchgeführt. Falls immer noch keine Diagnose gestellt wird, wird ein maßgeschneiderter Diagnoseplan erstellt, der tiefes WES, WGS, Glykomik, Lipidomik, Epigenomik, Transkriptomik und/oder Proteomik kombiniert und zu Folgendem führt: ein bekanntes IEM, eine Kandidatenvariante oder keine Diagnose. Im Falle einer Variante werden zusätzliche funktionelle Studien (enzymatische Tests, gezielte Omics, CRISPR/CAS, Zelllinien) durchgeführt, um die Wirkung der genetischen Variante auf die Proteinfunktion zu bestätigen. Wenn immer noch keine Diagnose vorliegt, kann ein Matchmaking (genetisch/phänotypisch) über internationale Datenbanken zu einer Diagnose führen.

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme, dem Nutzen und der Gruppenzugehörigkeit verbundenen Belastungen und Risiken:

Die Studie umfasst die Sammlung klinischer Daten, die erneute Analyse zuvor analysierter genetischer Daten, zusätzliche „Omics“ und Funktionstests. Alle Teilnehmer haben für diese Studie zwischen 1 und 3 klinische Besuche (an der UMC der Überweisung) und maximal 2 Telefontermine mit dem Arts-onderzoeker. Wann immer möglich, werden Studienbesuche mit regelmäßigen Krankenhausbesuchen kombiniert. Klinische Daten (Anamnese, Familienanamnese, körperliche Untersuchung, Konsultationen, zusätzliche Labor- und/oder radiologische Untersuchungen) werden erhoben. Bei allen Teilnehmern werden bei ihrem ersten Studienbesuch eine körperliche Untersuchung sowie Blut- und Urinproben durchgeführt. Alle anderen bereits verfügbaren biologischen Proben (z. B. gelagerte Zelllinien, getrocknete Blutflecken, Liquor (CSF)) werden zur erneuten Analyse gesammelt. Bei einer Auswahl von Patienten wird beim 2. klinischen Studienbesuch eine Hautbiopsie für funktionelle Studien durchgeführt. Mögliche Belastungen für die Teilnehmer sind: der/die zusätzliche(n) Studienbesuch(e), diagnostische Verfahren (z.B. Blut-, Urin- und Hautbiopsie) sowie erneute (falsche) Hoffnung/Unsicherheit hinsichtlich der Diagnosestellung. Der potenzielle Nutzen für alle Teilnehmer umfasst: die Möglichkeit, eine Diagnose zu erstellen, die Informationen zur Prognose, zur (Verfeinerung des) Managements, zur genetischen Beratung mit präzisem Rezidivrisiko und zur Option(en) für die pränatale Diagnose liefert.