Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (néerlandais)/ Solve The Unsolved (anglais) (ZOEMBA/STU)

Justification : Les erreurs innées du métabolisme (IEM) sont des affections monogéniques dans lesquelles l'altération d'une voie biochimique est intrinsèque à la physiopathologie de la maladie. Le dysfonctionnement d’un organe résulte d’une intoxication et/ou du stockage de métabolites, ainsi que d’un manque d’énergie et d’éléments constitutifs. Un diagnostic rapide de l'IEM permet d'initier un traitement ciblé (par ex. régime alimentaire) ralentissant ou stoppant la nature dégénérative de la maladie, entraînant une réduction significative de la morbidité et de la mortalité. Un diagnostic permet également un pronostic, l'accès aux services communautaires et un conseil génétique précis pour le patient et sa famille. Le diagnostic de l'IEM peut être un défi majeur, en raison de l'hétérogénéité phénotypique et des tests de diagnostic complexes et coûteux. Le séquençage complet de l'exome/du génome (WES/WGS) a révolutionné le diagnostic des maladies rares et de l'IEM, mais donne toujours un résultat négatif ou peu concluant dans > 50 % des cas. L'ajout d'autres technologies omiques (métabolomique, glycomique, lipidomique, épigénomique, transcriptomique, protéomique) avec la bioinformatique intégrée augmente le rendement du diagnostic, car elle peut indiquer la voie défectueuse permettant d'examiner les gènes dans les données génomiques ou vice versa : elle génère des preuves de l'effet fonctionnel délétère. impact d'une variante d'ADN de signification inconnue (VUS). Dans cette étude, nous unirons nos expertises nationales et appliquerons une approche multiomique pour résoudre à plus grande échelle les bases génétiques non résolues des patients présentant un phénotype métabolique.

Objectif : Intégrer les technologies génomiques (WES/WGS) et autres technologies -omiques afin de rechercher les causes génétiques, chez 500 patients (enfants et adultes) présentant un phénotype métabolique inexpliqué et chez lesquels les soins standards (évaluation génétique et métabolique) n'ont pas permis d'établir un diagnostic. .

Conception de l'étude : Une étude de cohorte multicentrique prospective et diagnostique (phénotypage profond, WES/WGS et panomique).

Population étudiée : Patients (in)capacités (tous âges/deux sexes) ayant des antécédents cliniques (et/ou familiaux) et un examen complémentaire anormal (physique (neurologique)/ biochimique/ radiologique/ génétique) suspect d'un IEM, sans diagnostic.

Principaux paramètres/critères de l'étude : 1) identification d'une variante génétique et alignement avec ses anomalies biochimiques et phénotypiques ; 2) évaluer le rendement diagnostique des techniques combinées WES/WGS et omiques Méthodes utilisées : Les patients présentant des phénotypes métaboliques inexpliqués sont référés (sur papier) et discutés par l'équipe ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). Le phénotypage clinique, la réanalyse bioinformatique des données WES et des métabolomiques supplémentaires seront effectuées chez tous les participants. Dans le cas où aucun diagnostic n'est toujours posé, un plan de diagnostic sur mesure est élaboré combinant WES profond, WGS, glycomique, lipidomique, épigénomique, transcriptomique et/ou protéomique conduisant à : un IEM connu, une variante candidate ou aucun diagnostic. En cas de variant, des études fonctionnelles complémentaires (dosages enzymatiques, omiques ciblés, CRISPR/CAS, lignées cellulaires) seront réalisées pour confirmer l'effet du variant génétique sur la fonction des protéines. Lorsqu’aucun diagnostic n’est encore établi, une mise en relation (génétique/phénotypique) via des bases de données internationales peut conduire à un diagnostic.

Nature et étendue de la charge et des risques associés à la participation, aux avantages et au lien de groupe :

L'étude implique la collecte de données cliniques, la réanalyse des données génétiques précédemment analysées, des « omiques » supplémentaires et des tests fonctionnels. Tous les participants auront entre 1 et 3 visites cliniques pour cette étude (à l'UMC de référence) et un maximum de 2 rendez-vous téléphoniques avec l'arts-onderzoeker. Dans la mesure du possible, les visites d'étude seront combinées avec des visites régulières à l'hôpital. Des données cliniques (antécédents cliniques, antécédents familiaux, examen physique, consultations, examens complémentaires de laboratoire et/ou radiologiques) seront collectés. Un examen physique et un prélèvement de sang et d'urine seront effectués chez tous les participants lors de leur première visite d'étude. Tous les autres échantillons biologiques déjà disponibles (par exemple lignées cellulaires stockées, taches de sang séché, liquide céphalo-rachidien (LCR)) seront collectés pour une nouvelle analyse. Pour une sélection de patients, une biopsie cutanée sera réalisée lors de la 2ème visite d'étude clinique pour l'utilisation d'études fonctionnelles. Les charges potentielles pour les participants sont : la ou les visites d'étude supplémentaires, les procédures de diagnostic (par ex. sang, prélèvement d'urine et biopsie cutanée), ainsi qu'un (faux) espoir/incertitude renouvelé quant à l'obtention d'un diagnostic. Les avantages potentiels pour tous les participants comprennent : la possibilité d'établir un diagnostic fournissant des informations sur le pronostic, (l'affinement de) la prise en charge, un conseil génétique avec un risque de récidive précis et une ou plusieurs options de diagnostic prénatal.