Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (olandese)/ Solve The Unsolved (inglese) (ZOEMBA/STU)

Motivazione: Gli errori congeniti del metabolismo (IEM) sono condizioni monogeniche in cui la compromissione di una via biochimica è intrinseca alla fisiopatologia della malattia. La disfunzione d'organo deriva dall'intossicazione e/o dall'immagazzinamento di metaboliti, nonché da una carenza di energia e di elementi costitutivi. La diagnosi rapida dell’IEM consente l’avvio di un trattamento mirato (ad es. dieta) rallentando o arrestando la natura degenerativa della malattia, con conseguente significativa riduzione della morbilità e della mortalità. La diagnosi consente inoltre la prognosi, l'accesso ai servizi comunitari e un'accurata consulenza genetica per il paziente e la sua famiglia. La diagnosi dell'IEM può rappresentare una sfida importante, a causa dell'eterogeneità fenotipica e dei test diagnostici complessi e costosi. Il sequenziamento dell’intero esoma/genoma (WES/WGS) ha rivoluzionato la diagnostica delle malattie rare e dell’IEM, ma fornisce ancora un risultato negativo o inconcludente in >50% dei casi. L'aggiunta di altre tecnologie omiche (metabolomica, glicomica, lipidomica, epigenomica, trascrittomica, proteomica) con la bioinformatica integrata aumenta la resa diagnostica, poiché potrebbe indicare il percorso difettoso che consente di esaminare i geni nei dati genomici o viceversa: genera prove del dannoso funzionamento funzionale impatto di varianti del DNA di significato sconosciuto (VUS). In questo studio uniremo le nostre competenze nazionali e applicheremo un approccio multi-omico per risolvere le basi genetiche irrisolte dei pazienti con un fenotipo metabolico su scala più ampia.

Obiettivo: Integrazione delle tecnologie genomiche (WES/WGS) e di altre tecnologie omiche al fine di trovare le cause genetiche, in 500 pazienti (bambini e adulti) con un fenotipo metabolico inspiegabile in cui le cure standard (valutazione genetica e metabolica) non hanno fornito una diagnosi .

Disegno dello studio: uno studio di coorte multicentrico prospettico, diagnostico (fenotipizzazione profonda, WES/WGS e pan-omics).

Popolazione in studio: pazienti (in)capaci (di tutte le età/entrambi i sessi) con storia clinica (e/o familiare) ed esami aggiuntivi anormali (fisico (neurologico)/biochimico/radiologico/genetico) sospetti per un IEM, senza diagnosi.

Principali parametri/endpoint dello studio: 1) identificazione di una variante genetica e allineamento con le sue anomalie biochimiche e fenotipiche; 2) valutazione del rendimento diagnostico delle tecniche combinate WES/WGS e omiche Metodi utilizzati: i pazienti con fenotipi metabolici inspiegabili vengono indirizzati (su carta) e discussi dal team ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). In tutti i partecipanti verranno eseguite la fenotipizzazione clinica, la rianalisi bioinformatica dei dati WES e la metabolomica aggiuntiva. Nel caso in cui non venga ancora fatta alcuna diagnosi, viene elaborato un piano diagnostico su misura che combina WES profondo, WGS, glicomica, lipidomica, epigenomica, trascrittomica e/o proteomica che porta a: un IEM noto, una variante candidata o nessuna diagnosi. In caso di variante, verranno eseguiti ulteriori studi funzionali (saggi enzimatici, omici mirati, CRISPR/CAS, linee cellulari) per confermare l'effetto della variante genetica sulla funzione proteica. Quando ancora non è stata stabilita alcuna diagnosi, il matchmaking (genetico/fenotipico) attraverso database internazionali potrebbe portare a una diagnosi.

Natura e portata degli oneri e dei rischi associati alla partecipazione, ai benefici e al legame con il gruppo:

Lo studio prevede la raccolta di dati clinici, la rianalisi dei dati genetici precedentemente analizzati, ulteriori "omici" e test funzionali. Tutti i partecipanti avranno tra 1 e 3 visite cliniche per questo studio (presso l'UMC di riferimento) e un massimo di 2 appuntamenti telefonici con arts-onderzoeker. Quando possibile, le visite di studio saranno combinate con le regolari visite ospedaliere. Verranno raccolti dati clinici (storia clinica, storia familiare, esame fisico, consultazioni, ulteriori indagini di laboratorio e/o radiologiche). Verranno eseguiti un esame fisico e un campionamento del sangue e delle urine in tutti i partecipanti alla loro prima visita di studio. Eventuali altri campioni biologici già disponibili (ad esempio linee cellulari conservate, macchie di sangue essiccato, liquido cerebrospinale (CSF)) verranno raccolti per una nuova analisi. Per una selezione di pazienti verrà eseguita una biopsia cutanea alla seconda visita dello studio clinico per l'utilizzo di studi funzionali. I potenziali oneri per i partecipanti sono: le visite aggiuntive dello studio, le procedure diagnostiche (ad es. prelievo di sangue, urine e biopsia cutanea), nonché rinnovata (falsa) speranza/incertezza riguardo alla diagnosi. I potenziali benefici per tutti i partecipanti includono: l'opportunità di stabilire una diagnosi che fornisca informazioni sulla prognosi, (perfezionamento della) gestione, consulenza genetica con preciso rischio di recidiva e opzioni per la diagnosi prenatale.