Zoektocht Naar Erfelijke MetaBole Aandoening (holenderski)/ Rozwiąż nierozwiązane (angielski) (ZOEMBA/STU)

Uzasadnienie: Wrodzone błędy metabolizmu (IEM) to schorzenia monogenowe, w których upośledzenie szlaku biochemicznego jest nieodłącznym elementem patofizjologii choroby. Dysfunkcja narządów wynika z zatrucia i/lub magazynowania metabolitów, a także niedoboru energii i składników budulcowych. Szybka diagnoza IEM umożliwia rozpoczęcie leczenia celowanego (np. dieta) spowolnienie lub zatrzymanie zwyrodnieniowego charakteru choroby, co skutkuje znacznym zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności. Diagnoza umożliwia także prognozowanie, dostęp do usług społecznych i dokładne poradnictwo genetyczne dla pacjenta i jego rodziny. Diagnozowanie IEM może stanowić duże wyzwanie ze względu na heterogeniczność fenotypową i złożone, drogie testy diagnostyczne. Sekwencjonowanie całego egzomu/genomu (WES/WGS) zrewolucjonizowało diagnostykę chorób rzadkich i IEM, ale nadal daje wynik negatywny lub niejednoznaczny w > 50% przypadków. Dodanie innych technologii omikowych (metabolomiki, glikomiki, lipidomiki, epigenomiki, transkryptomiki, proteomiki) do zintegrowanej bioinformatyki zwiększa wydajność diagnostyczną, ponieważ może wskazywać na wadliwy szlak umożliwiający analizę genów w danych genomicznych i odwrotnie: generuje dowody na szkodliwą funkcjonalność wpływ wariantów DNA o nieznanym znaczeniu (VUS). W tym badaniu połączymy nasze krajowe doświadczenia i zastosujemy podejście multiomiczne, aby na większą skalę rozwiązać nierozwiązane podstawy genetyczne pacjentów z fenotypem metabolicznym.

Cel: Integracja technologii genomicznych (WES/WGS) i innych technologii -omicznych w celu znalezienia przyczyn genetycznych u 500 pacjentów (dzieci i dorosłych) z niewyjaśnionym fenotypem metabolicznym, u których standardowe leczenie (ocena genetyczna i metaboliczna) nie pozwoliło na rozpoznanie .

Projekt badania: Prospektywne, diagnostyczne (głębokie fenotypowanie, WES/WGS i panomika) wieloośrodkowe badanie kohortowe.

Badana populacja: (Nie)niesprawni pacjenci (w każdym wieku/obie płci) z wywiadem klinicznym (i/lub rodzinnym) i nieprawidłowymi wynikami badań dodatkowych (fizycznych (neurologicznych)/biochemicznych/radiologicznych/genetycznych) podejrzanymi o IEM, bez diagnozy.

Główne parametry/punkty końcowe badania: 1) identyfikacja wariantu genetycznego i dopasowanie do jego nieprawidłowości biochemicznych i fenotypowych; 2) ocena wydajności diagnostycznej połączonych technik WES/WGS i omiki Stosowane metody: Pacjenci z niewyjaśnionymi fenotypami metabolicznymi są kierowani (w formie papierowej) i omawiani przez zespół ZOEMBA (Zoektocht naar Erfelijke MetaBole Aandoening). U wszystkich uczestników zostanie przeprowadzone fenotypowanie kliniczne, ponowna analiza bioinformatyczna danych WES i dodatkowa metabolomika. Jeżeli w dalszym ciągu nie postawiono diagnozy, przygotowywany jest dostosowany plan diagnostyczny, łączący głębokie WES, WGS, glikomikę, lipidomikę, epigenomikę, transkryptomikę i/lub proteomikę, prowadzący do: znanego IEM, potencjalnego wariantu lub braku diagnozy. W przypadku wariantu zostaną przeprowadzone dodatkowe badania funkcjonalne (testy enzymatyczne, celowane omiki, CRISPR/CAS, linie komórkowe) w celu potwierdzenia wpływu wariantu genetycznego na funkcję białka. Jeżeli nadal nie postawiono diagnozy, do postawienia diagnozy może doprowadzić dobieranie partnerów (genetyczne/fenotypowe) za pomocą międzynarodowych baz danych.

Charakter i zakres obciążeń i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:

Badanie obejmuje zebranie danych klinicznych, ponowną analizę wcześniej przeanalizowanych danych genetycznych, dodatkowe „omiki” i testy funkcjonalne. Wszyscy uczestnicy odbędą od 1 do 3 wizyt klinicznych w ramach tego badania (w UMC, w którym skierowano) i maksymalnie 2 spotkania telefoniczne z specjalistą ds. sztuki. W miarę możliwości wizyty studyjne będą łączone z regularnymi wizytami w szpitalu. Zostaną zebrane dane kliniczne (wywiad kliniczny, wywiad rodzinny, badanie fizykalne, konsultacje, dodatkowe badania laboratoryjne i/lub radiologiczne). U wszystkich uczestników podczas pierwszej wizyty studyjnej zostanie wykonane badanie fizykalne oraz pobranie krwi i moczu. Wszelkie inne już dostępne próbki biologiczne (np. przechowywane linie komórkowe, wysuszone plamy krwi, płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF)) zostaną pobrane do ponownej analizy. W przypadku wybranych pacjentów podczas drugiej wizyty w ramach badania klinicznego zostanie przeprowadzona biopsja skóry w celu wykorzystania w badaniach funkcjonalnych. Potencjalne obciążenia dla uczestników to: dodatkowe wizyty studyjne, procedury diagnostyczne (np. krwi, moczu i biopsji skóry), a także odnowioną (fałszywą) nadzieję/niepewność co do postawienia diagnozy. Potencjalne korzyści dla wszystkich uczestników obejmują: możliwość postawienia diagnozy dostarczającej informacji na temat rokowania, (udoskonalenia) postępowania, poradnictwo genetyczne z dokładnym określeniem ryzyka nawrotu oraz opcją(-ami) diagnostyki prenatalnej.