Neo-Bio-ADAURA：评估新辅助奥希替尼耐药机制的 II 期研究

纳入标准：

• 在任何研究特定程序之前，愿意并能够提供试验的书面知情同意书。 受试者还必须同意相关转化研究。
• 签署知情同意书之日年满18岁的男性或女性受试者。
• 组织学或细胞学记录的具有完全可切除（II-III 期）疾病的非鳞状 NSCLC。

注意：支气管内超声（EBUS）/支气管镜检查的粗针活检是可以接受的。

• 通过多学科团队评估（其中应包括专门从事肿瘤手术的胸外科医生）进行评估，原发性非小细胞肺癌的完整手术切除必须被认为是可以实现的。
• 入组时体能状态 (ECOG) 0-1，在基线前或首次给药当天的前两周内没有恶化。
• 肺功能检查结果允许通过胸外科医生的评估进行根治性手术。
• 通过 ECHO 心动图检查得出的心脏功能结果允许胸外科医生评估进行根治性手术。

• 具有足够的正常器官和骨髓功能，包括以下功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L。
  • 血小板计数≥100×109/L。
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 注意：不允许使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持、血小板输注和输血来满足这些标准。
  • 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤正常上限（ULN）的2.5倍。
  • 总胆红素 (TBL) ≤ ULN 的 1.5 倍，或者对于已确诊/疑似吉尔伯特病的患者，胆红素≤ ULN 的 2 倍。
  • 肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率≥50mL/min（肌酐清除率可通过Cockcroft和Gault方程测量或计算）。 如果新辅助化疗是新辅助治疗方案的一部分3，计算出的肌酐清除率必须≥60 mL/min。
• 体重>30公斤。
• 入学前预期寿命>6个月。
• 含有已知与 EGFR-TKI 敏感性相关的 2 种常见 EGFR 突变之一（Ex19del、L858R）的肿瘤，单独或与其他 EGFR 突变（即 T790M、G719X、S7681 和 L861Q）组合。 不允许外显子 20 插入共变。

• 未禁欲（符合患者偏好和惯常生活方式选择）并打算与男性伴侣发生性行为的女性患者必须使用高效的避孕措施。 有生育能力的女性在接受第一剂研究药物前 72 小时内尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，并且具有生育潜力，则在首次服用任何研究治疗药物之前需要进行血清妊娠试验；或必须在筛选时满足以下标准之一，以证明具有非生育潜力：

  • 绝经后，定义为 50 岁或以上，且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月。
  • 50岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经12个月或更长时间，并且黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平在绝经后范围内，则被视为绝经后。机构。
  • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术（但不包括输卵管结扎术）进行的不可逆手术绝育的记录（更多信息请参阅附录 B（有生育能力的妇女的定义和可接受的避孕方法）。
• 男性患者必须愿意使用屏障避孕。

排除标准：

• 已知患有丙型肝炎病毒 (HVC) 或结核病的活动性感染。 仅当 HCV RNA 聚合酶链式反应呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格。 不需要进行慢性病筛查。
• 已知活动性或不受控制的乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（即已知 HBV 表面抗原 [HBsAg] 结果呈阳性）。

患有乙型肝炎病毒感染的参与者只有满足以下所有标准才可以被纳入：

• 证明没有 HCV 合并感染或 HCV 合并感染史
• 证明没有艾滋病毒感染

• 患有活动性乙型肝炎病毒感染的参与者如果符合以下条件，则符合资格：

  • 在研究治疗前接受至少 6 周的抗病毒治疗
  • HBV DNA 被抑制至 <100 IU/mL
  • 转氨酶水平低于正常值上限。

• 乙型肝炎已治愈或慢性感染的参与者符合以下条件，则符合资格：

  • HBsAg 阴性，乙型肝炎核心抗体 [抗 HBc IgG] 阳性。
  • 在研究治疗前 2-4 周和治疗后 6-12 个月（由肝病专家确定）接受抗病毒预防，或
  • HBsAg 呈阳性，但转氨酶水平低于 ULN 且 HBV DNA 水平低于 100 IU/mL（即处于非活动携带状态）超过 6 个月。

  • 研究治疗前 2-4 周和治疗后 6-12 个月（由肝病专家确定）接受抗病毒预防。

    • HIV 活动性感染（例如 接受感染治疗的患者）

如果感染艾滋病毒的参与者被纳入其中，患者只有满足以下所有标准才有资格：

• 6 个月内病毒 RNA 载量无法检测到
• CD4+ 计数 >350 个细胞/μL
• 过去 12 个月内没有艾滋病定义的机会性感染史

• 使用相同的抗 HIV 药物可稳定至少 4 周

  • 既往有间质性肺疾病 (ILD)、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎或任何有临床意义的 ILD 的证据。

  • 有其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

    • 接受根治性治疗且在首次服用奥希替尼 3 年前无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤
    • 经充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或雀斑样痣恶性肿瘤
    • 原位癌经过充分治疗，没有疾病证据。
  • 将术前放射治疗作为护理计划的一部分。
  • 难治性恶心和呕吐、导致无法吞咽奥希替尼的慢性胃肠道疾病，或先前进行过重大肠切除术，导致奥希替尼的充分吸收。
  • 混合小细胞和非小细胞肺癌组织学。
  • T4 肿瘤浸润主动脉、食道和/或心脏；和/或任何大型 N2 疾病。

  • 任何以下心脏标准：

    • 使用筛查诊所 ECG 机器得出的 QTcF 值，从 3 份心电图 (ECG) 中获得平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒
    • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、二度心脏传导阻滞和三度心脏传导阻滞。
    • 存在任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、电解质异常（包括血清/血浆钾低于正常下限 [LLN]；血清/血浆镁 <LLN；血清/血浆钙<LLN、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史、一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或已知会延长 QT 间期并导致尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的任何合并用药。
  • 目前已怀孕（妊娠试验呈阳性证实）或正在哺乳。
  • 在开始研究治疗时，先前治疗产生的任何未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级，脱发和既往铂类治疗相关神经病变 2 级除外。
  • 既往（过去 12 个月内）接受过任何针对 NSCLC 的全身抗癌疗法，包括化疗、生物疗法、免疫疗法、激素疗法或任何研究药物/产品。
  • 既往接受过 EGFR-TKI 治疗（过去 12 个月内）。
  • 目前正在使用已知为细胞色素 P450(CYP)3A4 强诱导剂的药物或草药补充剂，或者在接受第一剂研究治疗前至少 3 周无法停止使用此类药物。
  • 持续使用免疫抑制药物治疗（例如治疗类风湿病的甲氨蝶呤、治疗慢性阻塞性肺病的持续全身类固醇等）。
  • 在首次服用奥希替尼之前 28 天内发生的任何重大外科手术（由研究者定义）。 允许进行诸如放置血管通路、通过纵隔镜活检或通过视频辅助胸腔镜手术 (VATS) 进行活检等手术。
  • 参与研究的规划或实施（适用于研究者工作人员和/或研究中心的工作人员）。
  • 在化合物的 5 个半衰期或 3 个月内（​​以较长者为准）使用研究药物进行治疗。
  • 同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期间。
  • 无论治疗组分配如何，先前的奥希替尼临床研究中的先前随机化或治疗。
  • 之前参与本研究的情况。
  • 已知对任何研究药物、研究药物赋形剂、具有相似化学结构或类别的药物或麻醉剂过敏或超敏反应。
  • 研究者认为患者无法理解和/或遵守研究药物、程序和/或随访或研究者认为可能导致患者无法完成研究的任何情况。
  • 研究者认为会干扰患者安全评估或研究结果的任何情况，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的高血压、活动性出血素质、不稳定心绞痛、严重心律失常、间质性肺疾病或精神疾病/社会状况会限制对研究要求的依从性，大大增加研究治疗中发生 AE 的风险，或损害患者提供书面知情同意书的能力。