Neo-Bio-ADAURA: een fase II-studie om resistentiemechanismen tegen neoadjuvante osimertinib te evalueren

Inclusiecriteria:

• Wees bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures. De proefpersoon moet ook toestemming geven voor correlatief translationeel onderzoek.
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Histologisch of cytologisch gedocumenteerd niet-plaveiselcel-NSCLC met volledig reseceerbare ziekte (stadium II-III).

Let op: dikke naaldbiopsie van endobronchiale echografie (EBUS)/bronchoscopie is acceptabel.

• Volledige chirurgische resectie van het primaire NSCLC moet haalbaar worden geacht, zoals beoordeeld door een multidisciplinaire teamevaluatie (waarbij ook een thoracaal chirurg moet zijn betrokken, gespecialiseerd in oncologische procedures).
• Prestatiestatus (ECOG) 0-1 bij opname, zonder verslechtering gedurende de voorgaande 2 weken voorafgaand aan de uitgangswaarde of de dag van de eerste dosering.
• Resultaten van longfunctietesten die curatieve chirurgie mogelijk maken door beoordeling van de thoracaalchirurg.
• Hartfunctie volgens ECHO-cardiografieresultaten die curatieve chirurgie mogelijk maken door beoordeling van de thoracaalchirurg.

• Zorg voor een adequate normale orgaan- en beenmergfunctie, waaronder de volgende:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5×109/l.
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100×109/l.
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl. Let op: Het gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), bloedplaatjestransfusies en bloedtransfusies om aan deze criteria te voldoen, is niet toegestaan.
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN).
  • Totaal bilirubine (TBL) ≤1,5 ​​keer de ULN of voor patiënten met gedocumenteerde/vermoedelijke ziekte van Gilbert, bilirubine ≤2 keer de ULN.
  • Creatinine ≤1,5 ​​keer de ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min (creatinineklaring kan worden gemeten of berekend met de Cockcroft en Gault-vergelijking). Als neoadjuvante chemotherapie deel uitmaakt van het neoadjuvante behandelingsregime3, moet de berekende creatinineklaring ≥60 ml/min zijn.
• Lichaamsgewicht >30 kg.
• Levensverwachting van >6 maanden vóór inschrijving.
• Een tumor die één van de twee veel voorkomende EGFR-mutaties herbergt waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met EGFR-TKI-gevoeligheid (Ex19del, L858R), alleen of in combinatie met andere EGFR-mutaties (dwz T790M, G719X, S7681 en L861Q). Exon 20-insertie-commutatie is niet toegestaan.

• Vrouwelijke patiënten die niet abstinent zijn (in overeenstemming met de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijlkeuze van de patiënt) en van plan zijn seksueel actief te zijn met een mannelijke partner, moeten zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist voorafgaand aan de eerste dosis van een onderzoeksbehandeling als de patiënt zwanger kan worden; of moet bewijs hebben dat u niet zwanger kunt worden door bij de screening aan 1 van de volgende criteria te voldoen:

  • Postmenopauzaal, gedefinieerd als 50 jaar of ouder en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij twaalf maanden of langer amenorroe hebben gehad na het staken van exogene hormonale behandelingen en tijdens de menopauze een luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte hebben in het postmenopauzale bereik. instelling.
  • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders (meer informatie is beschikbaar in bijlage B (Definitie van vrouwen die zwanger kunnen worden en aanvaardbare anticonceptiemethoden).
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn barrière-anticonceptie te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende actieve infectie met hepatitis C-virus (HVC) of tuberculose. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Screening op chronische aandoeningen is niet nodig.
• Bekende actieve of ongecontroleerde infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (d.w.z. bekend positief HBV-oppervlakteantigeen [HBsAg]-resultaat).

Deelnemers met een HBV-infectie kunnen alleen worden opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

• Aangetoonde afwezigheid van co-infectie met HCV of een voorgeschiedenis van co-infectie met HCV
• Aantoonbare afwezigheid van HIV-infectie

• Deelnemers met een actieve HBV-infectie komen in aanmerking als ze:

  • Het ontvangen van een antivirale behandeling gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
  • HBV-DNA wordt onderdrukt tot <100 IE/ml
  • transaminaseniveaus liggen onder ULN.

• Deelnemers met een opgeloste of chronische HBV-infectie komen in aanmerking als zij:

  • Negatief voor HBsAg en positief voor hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc IgG].
  • Het ontvangen van antivirale profylaxe gedurende 2-4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling en 6-12 maanden (te bepalen door een hepatoloog) na de behandeling of
  • Positief voor HBsAg, maar gedurende >6 maanden transaminasenwaarden onder ULN en HBV-DNA-waarden onder <100 IE/ml gehad (d.w.z. zich in een inactieve dragerschapstoestand bevinden).

  • Het ontvangen van antivirale profylaxe gedurende 2-4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling en 6-12 maanden (te bepalen door een hepatoloog) na de behandeling.

    • HIV-actieve infectie (bijv. patiënten die worden behandeld voor infectie)

Als deelnemers met een HIV-infectie worden geïncludeerd, komen patiënten alleen in aanmerking als ze aan alle volgende criteria voldoen:

• Ondetecteerbare virale RNA-lading gedurende 6 maanden
• CD4+-telling van >350 cellen/μl
• Geen geschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infecties in de afgelopen twaalf maanden

• Stabiel gedurende minimaal 4 weken met dezelfde anti-HIV-medicijnen

  • Een medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, stralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch significante ILD.

  • Een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve de volgende:

    • Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar vóór de eerste dosis osimertinib en met een laag potentieel risico op recidief
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo-maligniteit zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
  • Heeft een preoperatieve radiotherapiebehandeling als onderdeel van het zorgplan.
  • Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziekten die het onvermogen om osimertinib te slikken veroorzaken, of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen.
  • Gemengde kleincellige en NSCLC-histologie.
  • T4-tumoren die de aorta, de slokdarm en/of het hart infiltreren; en/of enige omvangrijke N2-ziekte.

  • Een van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de ECG-machine-afgeleide QTcF-waarde van de screeningkliniek
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van een ECG in rust, bijvoorbeeld een compleet linkerbundeltakblok, een tweedegraads hartblok en een derdegraads hartblok.
    • Patiënt met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen verhogen, zoals hartfalen, elektrolytafwijkingen (inclusief serum/plasma-kalium onder de ondergrens van normaal [LLN]; serum/plasma-magnesium <LLN; serum/plasma-calcium <LLN, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en Torsade de Pointes (TdP) veroorzaakt.
  • Momenteel zwanger (bevestigd door positieve zwangerschapstest) of borstvoeding geeft.
  • Alle onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie die groter zijn dan de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart, met uitzondering van alopecia en graad 2 eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie.
  • Voorafgaande behandeling (binnen de voorafgaande 12 maanden) met een systemische antikankertherapie voor NSCLC, waaronder chemotherapie, biologische therapie, immuuntherapie, hormonale therapie of een geneesmiddel/product in onderzoek.
  • Eerdere behandeling (binnen de voorgaande 12 maanden) met EGFR-TKI-therapie.
  • Actueel gebruik van medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren zijn van cytochroom P450(CYP)3A4, of het niet kunnen stoppen met het gebruik van dergelijke medicijnen ten minste 3 weken vóór ontvangst van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Voortdurende behandeling met immuunonderdrukkende geneesmiddelen (bijv. methotrexaat voor reumatoïde ziekten, continue systemische steroïden voor chronische obstructieve longziekte, enz.).
  • Elke grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) die plaatsvond binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis osimertinib. Ingrepen zoals het plaatsen van vasculaire toegang, biopsie via mediastinoscopie of biopsie via video-ondersteunde thoracoscopische chirurgie (VATS) zijn toegestaan.
  • Betrokkenheid bij de planning of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het onderzoekspersoneel als voor het personeel op de onderzoekslocatie).
  • Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen vijf halfwaardetijden van het middel of binnen drie maanden, afhankelijk van welke waarde het grootst is.
  • Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.
  • Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met osimertinib, ongeacht de toewijzing van de behandelarm.
  • Eerdere inschrijving voor de huidige studie.
  • Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel, geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse, of anesthetica.
  • Onvermogen van de patiënt, naar de mening van de onderzoeker, om de onderzoeksmedicatie, procedures en/of follow-up te begrijpen en/of na te leven OF enige omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, ervoor kunnen zorgen dat de patiënt het onderzoek niet kan voltooien .
  • Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de patiëntveiligheid of de onderzoeksresultaten zou verstoren, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsdiathesen, onstabiele angina pectoris, significante hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen als gevolg van de onderzoeksbehandeling aanzienlijk zouden vergroten, of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.