Neo-Bio-ADAURA: En fas II-studie för att utvärdera mekanismer för resistens mot neoadjuvant Osimertinib

Inklusionskriterier:

• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till prövningen före eventuella studiespecifika procedurer. Försökspersonen måste också ge samtycke till korrelativ translationell studie.
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner som är ≥18 år på dagen för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad icke-skivamös NSCLC med fullständigt resekterbar (stadium II-III) sjukdom.

Obs: tjocknålsbiopsi av endobronkialt ultraljud (EBUS)/bronkoskopi är acceptabelt.

• En fullständig kirurgisk resektion av den primära NSCLC måste bedömas vara möjlig, enligt bedömning av en multidisciplinär teamutvärdering (som bör inkludera en thoraxkirurg, specialiserad på onkologiska procedurer).
• Prestationsstatus (ECOG) 0-1 vid inskrivningen, utan försämring under de senaste 2 veckorna före baslinjen eller dagen för den första doseringen.
• Resultat av lungfunktionstest som möjliggör kurativ kirurgi genom bedömning av thoraxkirurg.
• Hjärtfunktion genom ECHO-kardiografiresultat som möjliggör kurativ kirurgi genom thoraxkirurgens bedömning.

• Ha tillräcklig normal organ- och märgfunktion, inklusive följande:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1,5×109/L.
  • Trombocytantal ≥ 100×109/L.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Obs: Det är inte tillåtet att använda granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), blodplättstransfusion och blodtransfusioner för att uppfylla dessa kriterier.
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN).
  • Totalt bilirubin (TBL) ≤1,5 ​​gånger ULN eller för patienter med dokumenterad/misstänkt Gilberts sjukdom, bilirubin ≤2 gånger ULN.
  • Kreatinin ≤1,5 ​​gånger ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min (kreatininclearance kan mätas eller beräknas med Cockcrofts och Gaults ekvation). Om neoadjuvant kemoterapi ingår i den neoadjuvanta behandlingsregimen3, måste beräknat kreatininclearance vara ≥60 ml/min.
• Kroppsvikt >30 kg.
• Förväntad livslängd på >6 månader före inskrivning.
• En tumör som hyser en av de två vanliga EGFR-mutationerna som är kända för att vara associerade med EGFR-TKI-känslighet (Ex19del, L858R), antingen ensam eller i kombination med andra EGFR-mutationer (dvs T790M, G719X, S7681 och L861Q). Exon 20-insättningskommutation är inte tillåten.

• Kvinnliga patienter som inte är abstinenta (i linje med patientens föredragna och vanliga livsstilsval) och avser att vara sexuellt aktiva med en manlig partner måste använda mycket effektiva preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas före den första dosen av någon studiebehandling om de är i fertil ålder; eller måste ha bevis för icke-fertil ålder genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

  • Postmenopausal, definierad som 50 år eller äldre och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.
  • Kvinnor under 50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och har nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausala intervallet. institution.
  • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering (Ytterligare information finns i Appendix B (Definition of Women of Childbearing Potential and Acceptable Contraceptive Methods).
• Manliga patienter måste vara villiga att använda barriärpreventivmedel.

Exklusions kriterier:

• Känd aktiv infektion med hepatit C-virus (HVC) eller tuberkulos. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
• Känd aktiv eller okontrollerad infektion med hepatit B-virus (HBV) (d.v.s. resultat av känt positivt HBV-ytantigen [HBsAg]).

Deltagare med HBV-infektion får endast inkluderas om de uppfyller alla följande kriterier:

• Påvisad frånvaro av samtidig HCV-infektion eller historia av samtidig HCV-infektion
• Påvisad frånvaro av HIV-infektion

• Deltagare med aktiv HBV-infektion är kvalificerade om de är:

  • Får antiviral behandling i minst 6 veckor före studiebehandling
  • HBV-DNA undertrycks till <100 IE/ml
  • transaminasnivåerna är under ULN.

• Deltagare med en löst eller kronisk infektion HBV är berättigade om de är:

  • Negativt för HBsAg och positivt för hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc IgG].
  • Får antiviral profylax i 2-4 veckor före studiebehandling och 6-12 månader (fastställs av en hepatolog) efter behandling eller
  • Positiv för HBsAg, men har i >6 månader haft transaminasnivåer under ULN och HBV DNA-nivåer under <100 IE/mL (dvs. är i ett inaktivt bärartillstånd).

  • Erhåller antiviral profylax i 2-4 veckor före studiebehandling och 6-12 månader (fastställs av en hepatolog) efter behandling.

    • HIV-aktiv infektion (t.ex. patienter som får behandling för infektion)

Om deltagare med HIV-infektion inkluderas är patienterna endast berättigade om de uppfyller alla följande kriterier:

• Odetekterbar viral RNA-belastning i 6 månader
• CD4+-antal >350 celler/μL
• Ingen historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna

• Stabil i minst 4 veckor på samma anti-HIV-läkemedel

  • Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt signifikant ILD.

  • En historia av en annan primär malignitet, förutom följande:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥3 år före den första dosen av osimertinib och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo malignitet utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
  • Har preoperativ strålbehandling som en del av vårdplanen.
  • Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar som orsakar oförmåga att svälja osimertinib, eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av osimertinib.
  • Blandad histologi av små celler och NSCLC.
  • T4-tumörer som infiltrerar aortan, matstrupen och/eller hjärtat; och/eller någon skrymmande N2-sjukdom.

  • Något av följande hjärtkriterier:

    • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), med hjälp av det maskinhärledda QTcF-värdet från screeningklinikens EKG
    • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, andra gradens hjärtblock och tredje gradens hjärtblock.
    • Patient med några faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, elektrolytavvikelser (inklusive serum/plasmakalium under den nedre normalgränsen [LLN]; serum/plasmamagnesium <LLN; serum/plasmakalcium <LLN , medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet och orsaka Torsade de Pointes (TdP).
  • För närvarande gravid (bekräftat med positivt graviditetstest) eller ammar.
  • Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start med undantag för alopeci och grad 2 tidigare platinaterapirelaterad neuropati.
  • Tidigare behandling (inom de senaste 12 månaderna) med någon systemisk anti-cancerterapi för NSCLC inklusive kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, hormonell terapi eller något prövningsläkemedel/produkt.
  • Tidigare behandling (inom de senaste 12 månaderna) med EGFR-TKI-behandling.
  • Nuvarande användning av mediciner eller växtbaserade kosttillskott kända för att vara starka inducerare av cytokrom P450(CYP)3A4, eller oförmögen att sluta använda sådana mediciner minst 3 veckor innan den första dosen av studiebehandlingen tas.
  • Pågående behandling med immunhämmande läkemedel (t.ex. metotrexat för reumatoid sjukdom, kontinuerliga systemiska steroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, etc.).
  • Alla större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) som inträffade inom 28 dagar före den första dosen av osmertinib. Ingrepp som placering av vaskulär åtkomst, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassisterad torakoskopisk kirurgi (VATS) är tillåtna.
  • Delaktighet i planeringen eller genomförandet av studien (gäller både utredarpersonal och/eller personal på studieplatsen).
  • Behandling med ett prövningsläkemedel inom fem halveringstider av substansen eller 3 månader, beroende på vilket som är längst.
  • Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
  • Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med osimertinib oavsett behandlingsarmsplacering.
  • Tidigare inskrivning i denna studie.
  • Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelshjälpämnen, läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass, eller anestetika.
  • Oförmåga hos patienten, enligt utredarens åsikt, att förstå och/eller följa studiemedicin, procedurer och/eller uppföljning ELLER några tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan göra att patienten inte kan slutföra studien .
  • Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av patientsäkerheten eller studieresultat, inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad hypertoni, aktiva blödningsdiateser, instabil angina pectoris, signifikant hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för biverkningar från studiebehandlingen eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.