Neo-Bio-ADAURA: Eine Phase-II-Studie zur Bewertung von Resistenzmechanismen gegen neoadjuvantes Osimertinib

Einschlusskriterien:

• Seien Sie bereit und in der Lage, vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben. Der Proband muss auch sein Einverständnis für eine korrelative translationale Studie geben.
• Männliche oder weibliche Probanden, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sind.
• Histologisch oder zytologisch dokumentierter nicht-plattenepithelialer NSCLC mit vollständig resektabler Erkrankung (Stadium II-III).

Hinweis: Eine Dicknadelbiopsie des endobronchialen Ultraschalls (EBUS)/Bronchoskopie ist akzeptabel.

• Eine vollständige chirurgische Resektion des primären NSCLC muss als erreichbar erachtet werden, wie durch eine multidisziplinäre Teambeurteilung beurteilt (die einen auf onkologische Eingriffe spezialisierten Thoraxchirurgen umfassen sollte).
• Leistungsstatus (ECOG) 0-1 bei der Einschreibung, ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor Studienbeginn oder dem Tag der ersten Dosierung.
• Ergebnisse von Lungenfunktionstests, die eine kurative Operation nach Einschätzung des Thoraxchirurgen ermöglichen.
• Herzfunktion anhand der Ergebnisse der ECHO-Kardiographie, die eine kurative Operation durch Beurteilung durch einen Thoraxchirurgen ermöglichen.

• Über eine ausreichende normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, einschließlich der folgenden:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×109/L.
  • Thrombozytenzahl ≥ 100×109/L.
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Hinweis: Die Verwendung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) zur Unterstützung, Blutplättchentransfusion und Bluttransfusionen zur Erfüllung dieser Kriterien ist nicht zulässig.
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5-facher ULN oder bei Patienten mit dokumentierter/vermuteter Gilbert-Krankheit, Bilirubin ≤ 2-facher ULN.
  • Kreatinin ≤ 1,5-faches ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Kreatinin-Clearance kann anhand der Cockcroft- und Gault-Gleichung gemessen oder berechnet werden). Wenn eine neoadjuvante Chemotherapie Teil des neoadjuvanten Behandlungsschemas ist3, muss die berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min betragen.
• Körpergewicht >30 kg.
• Lebenserwartung von >6 Monaten vor der Einschreibung.
• Ein Tumor, der eine der beiden häufigsten EGFR-Mutationen aufweist, von denen bekannt ist, dass sie mit der EGFR-TKI-Empfindlichkeit assoziiert sind (Ex19del, L858R), entweder allein oder in Kombination mit anderen EGFR-Mutationen (d. h. T790M, G719X, S7681 und L861Q). Exon-20-Insertion-Komutationen sind nicht zulässig.

• Patientinnen, die nicht abstinent sind (entsprechend dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin) und beabsichtigen, mit einem männlichen Partner sexuell aktiv zu sein, müssen hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist vor der ersten Dosis einer Studienbehandlung ein Serumschwangerschaftstest erforderlich, wenn die Patientin im gebärfähigen Alter ist; oder muss nachweislich nicht gebärfähig sein, indem eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt wird:

  • Postmenopausal, definiert als 50 Jahre oder älter und mindestens 12 Monate lang amenorrhoisch nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und Werte für luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich aufweisen Institution.
  • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur (Weitere Informationen finden Sie in Anhang B (Definition von Frauen im gebärfähigen Alter und akzeptable Verhütungsmethoden).
• Männliche Patienten müssen bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HVC) oder Tuberkulose. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Bekannte aktive oder unkontrollierte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (d. h. bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis).

Teilnehmer mit einer HBV-Infektion können nur dann aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Nachgewiesenes Fehlen einer HCV-Koinfektion oder Vorgeschichte einer HCV-Koinfektion
• Nachweisliche Abwesenheit einer HIV-Infektion

• Teilnehmer mit aktiver HBV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn sie:

  • Vor der Studienbehandlung mindestens 6 Wochen lang eine antivirale Behandlung erhalten
  • HBV-DNA wird auf <100 IU/ml unterdrückt
  • Die Transaminasewerte liegen unter dem ULN.

• Teilnehmer mit einer ausgeheilten oder chronischen HBV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn sie:

  • Negativ für HBsAg und positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc-IgG].
  • 2–4 Wochen vor der Studienbehandlung und 6–12 Monate (von einem Hepatologen festzulegen) nach der Behandlung eine antivirale Prophylaxe erhalten oder
  • Positiv für HBsAg, aber seit >6 Monaten Transaminasenwerte unter ULN und HBV-DNA-Werte unter <100 IU/ml (d. h. in einem inaktiven Trägerzustand).

  • Erhalt einer antiviralen Prophylaxe für 2–4 Wochen vor der Studienbehandlung und 6–12 Monate (von einem Hepatologen festzulegen) nach der Behandlung.

    • HIV-aktive Infektion (z.B. Patienten, die wegen einer Infektion behandelt werden)

Sollten Teilnehmer mit einer HIV-Infektion eingeschlossen werden, sind Patienten nur teilnahmeberechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

• 6 Monate lang nicht nachweisbare virale RNA-Last
• CD4+-Zahl von >350 Zellen/μL
• Keine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb der letzten 12 Monate.

• Stabil für mindestens 4 Wochen mit den gleichen Anti-HIV-Medikamenten

  • Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einer medikamenteninduzierten ILD, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch signifikante ILD.

  • Eine Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, mit Ausnahme der folgenden:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis von Osimertinib behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
    • Angemessen behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs oder bösartige Lentigo-Erkrankung ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Hat eine präoperative Strahlentherapie als Teil des Pflegeplans.
  • Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die dazu führen, dass Osimertinib nicht geschluckt werden kann, oder frühere erhebliche Darmresektionen, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib verhindern würden.
  • Gemischte kleinzellige und NSCLC-Histologie.
  • T4-Tumoren, die die Aorta, die Speiseröhre und/oder das Herz infiltrieren; und/oder jede schwere N2-Erkrankung.

  • Eines der folgenden Herzkriterien:

    • Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) > 470 ms, ermittelt aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des vom EKG-Gerät der Screening-Klinik ermittelten QTcF-Werts
    • Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten Grades und Herzblock dritten Grades.
    • Patient mit irgendwelchen Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen (einschließlich Serum-/Plasma-Kalium unter der unteren Normgrenze [LLN]; Serum-/Plasma-Magnesium <LLN; Serum-/Plasma-Kalzium). <LLN, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsade de Pointes (TdP) verursacht.
  • Derzeit schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillend.
  • Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung über dem Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) liegen, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie im Zusammenhang mit einer vorherigen Platintherapie Grad 2.
  • Vorherige Behandlung (innerhalb der letzten 12 Monate) mit einer systemischen Krebstherapie bei NSCLC, einschließlich Chemotherapie, biologischer Therapie, Immuntherapie, Hormontherapie oder einem Prüfpräparat/Produkt.
  • Vorherige Behandlung (innerhalb der letzten 12 Monate) mit EGFR-TKI-Therapie.
  • Derzeitige Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren von Cytochrom P450(CYP)3A4 sind, oder die nicht in der Lage ist, die Einnahme solcher Medikamente mindestens 3 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung abzubrechen.
  • Laufende Behandlung mit immunsupprimierenden Medikamenten (z. B. Methotrexat bei rheumatoiden Erkrankungen, kontinuierliche systemische Steroide bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung usw.).
  • Jeder größere chirurgische Eingriff (wie vom Prüfer definiert), der innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Osimertinib stattfand. Eingriffe wie die Anlage eines Gefäßzugangs, eine Biopsie mittels Mediastinoskopie oder eine Biopsie mittels videoassistierter thorakoskopischer Chirurgie (VATS) sind zulässig.
  • Beteiligung an der Planung oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Prüfpersonal als auch für das Personal am Studienort).
  • Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Wirkstoffs oder innerhalb von drei Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
  • Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
  • Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie zu Osimertinib, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.
  • Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
  • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Hilfsstoffe des Studienmedikaments, Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder Klasse oder Anästhetika.
  • Unfähigkeit des Patienten, nach Meinung des Prüfarztes, die Studienmedikation, -verfahren und/oder die Nachsorge zu verstehen und/oder einzuhalten ODER jegliche Bedingungen, die nach Meinung des Prüfarztes dazu führen können, dass der Patient die Studie nicht abschließen kann .
  • Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Beurteilung der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, aktive Blutungsdiathesen, instabile Angina pectoris, erhebliche Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse aufgrund der Studienbehandlung erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.