Neo-Bio-ADAURA: Um estudo de fase II para avaliar mecanismos de resistência ao osimertinibe neoadjuvante

Critério de inclusão:

• Esteja disposto e seja capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo antes de qualquer procedimento específico do estudo. O sujeito também deve fornecer consentimento para estudo translacional correlativo.
• Sujeitos do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos no dia da assinatura do consentimento informado.
• NSCLC não escamoso documentado histologicamente ou citologicamente com doença completamente ressecável (estágio II-III).

Nota: biópsia com agulha grossa de ultrassom endobrônquico (EBUS)/broncoscopia é aceitável.

• A ressecção cirúrgica completa do CPNPC primário deve ser considerada viável, conforme avaliado por uma equipe de avaliação multidisciplinar (que deve incluir um cirurgião torácico, especializado em procedimentos oncológicos).
• Status de desempenho (ECOG) 0-1 na inscrição, sem deterioração nas 2 semanas anteriores à linha de base ou no dia da primeira dose.
• Resultados dos testes de função pulmonar permitindo cirurgia curativa pela avaliação do cirurgião torácico.
• Função cardíaca por resultados de ECOcardiografia permitindo cirurgia curativa pela avaliação do cirurgião torácico.

• Ter função normal adequada de órgãos e medula, incluindo o seguinte:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L.
  • Contagem de plaquetas ≥ 100×109/L.
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Nota: Não é permitido o uso de suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), transfusão de plaquetas e transfusões de sangue para atender a esses critérios.
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 vezes o limite superior do normal (ULN).
  • Bilirrubina total (TBL) ≤1,5 ​​vezes o LSN ou para pacientes com doença de Gilbert documentada/suspeita, bilirrubina ≤2 vezes o LSN.
  • Creatinina ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min (a depuração de creatinina pode ser medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault). Se a quimioterapia neoadjuvante fizer parte do regime de tratamento neoadjuvante3, a depuração calculada da creatinina deve ser ≥60 mL/min.
• Peso corporal >30 kg.
• Expectativa de vida de> 6 meses antes da inscrição.
• Tumor que abriga uma das 2 mutações comuns de EGFR conhecidas por estarem associadas à sensibilidade de EGFR-TKI (Ex19del, L858R), isoladamente ou em combinação com outras mutações de EGFR (ou seja, T790M, G719X, S7681 e L861Q). A comutação de inserção do Exon 20 não é permitida.

• Pacientes do sexo feminino que não estão em abstinência (de acordo com a escolha de estilo de vida preferida e habitual da paciente) e que pretendem ser sexualmente ativas com um parceiro masculino devem usar medidas contraceptivas altamente eficazes. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, um teste sérico de gravidez será necessário antes da primeira dose de qualquer tratamento do estudo se eles tiverem potencial para engravidar; ou deve ter evidência de potencial não reprodutivo, preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

  • Pós-menopausa, definida como 50 anos de idade ou mais e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
  • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e tivessem níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para o instituição.
  • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária (mais informações estão disponíveis no Apêndice B (Definição de mulheres com potencial para engravidar e métodos contraceptivos aceitáveis).
• Pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira.

Critério de exclusão:

• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HVC) ou tuberculose. Pacientes positivos para anticorpos contra HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV. A triagem para condições crônicas não é necessária.
• Infecção ativa ou não controlada conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) (ou seja, resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV [HBsAg]).

Os participantes com infecção pelo VHB só poderão ser incluídos se atenderem a todos os seguintes critérios:

• Ausência demonstrada de coinfecção por HCV ou história de coinfecção por HCV
• Ausência demonstrada de infecção pelo HIV

• Os participantes com infecção ativa pelo VHB são elegíveis se:

  • Receber tratamento antiviral por pelo menos 6 semanas antes do tratamento do estudo
  • DNA do HBV é suprimido para <100 UI/mL
  • os níveis de transaminase estão abaixo do LSN.

• Os participantes com infecção crônica ou resolvida pelo VHB são elegíveis se:

  • Negativo para HBsAg e positivo para anticorpo central da hepatite B [anti-HBc IgG].
  • Receber profilaxia antiviral por 2 a 4 semanas antes do tratamento do estudo e 6 a 12 meses (a ser determinado por um hepatologista) pós-tratamento ou
  • Positivo para HBsAg, mas por >6 meses apresentou níveis de transaminases abaixo do LSN e níveis de DNA do HBV abaixo de <100 UI/mL (ou seja, estão em estado de portador inativo).

  • Receber profilaxia antiviral por 2 a 4 semanas antes do tratamento do estudo e 6 a 12 meses (a ser determinado por um hepatologista) pós-tratamento.

    • Infecção activa por VIH (por ex. pacientes recebendo tratamento para infecção)

Caso sejam incluídos participantes com infecção por VIH, os pacientes só serão elegíveis se cumprirem todos os seguintes critérios:

• Carga de RNA viral indetectável por 6 meses
• Contagem de CD4+ >350 células/μL
• Sem história de infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses

• Estável por pelo menos 4 semanas com os mesmos medicamentos anti-HIV

  • História médica pregressa de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de DPI clinicamente significativa.

  • Uma história de outra malignidade primária, exceto o seguinte:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose de osimertinib e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
  • Tem tratamento de radioterapia pré-operatória como parte do plano de cuidados.
  • Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas que causam incapacidade de engolir osimertinibe ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de osimertinibe.
  • Histologia mista de células pequenas e NSCLC.
  • Tumores T4 infiltrando a aorta, o esôfago e/ou o coração; e/ou qualquer doença N2 volumosa.

  • Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Intervalo QT corrigido médio em repouso (QTc) > 470 mseg obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando o valor QTcF derivado da máquina de ECG clínico de triagem
    • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo grau e bloqueio cardíaco de terceiro grau.
    • Paciente com qualquer fator que aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, anormalidades eletrolíticas (incluindo potássio sérico/plasmático abaixo do limite inferior do normal [LLN]; magnésio sérico/plasmático <LLN; cálcio sérico/plasmático <LLN, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsade de Pointes (TdP).
  • Atualmente grávida (confirmada com teste de gravidez positivo) ou amamentando.
  • Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior superiores aos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia anterior relacionada à terapia com platina de grau 2.
  • Tratamento prévio (nos 12 meses anteriores) com qualquer terapia anticâncer sistêmica para NSCLC, incluindo quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, terapia hormonal ou qualquer medicamento/produto experimental.
  • Tratamento prévio (nos últimos 12 meses) com terapia com EGFR-TKI.
  • Uso atual de medicamentos ou suplementos de ervas conhecidos por serem fortes indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4, ou incapaz de interromper o uso de tais medicamentos pelo menos 3 semanas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.
  • Tratamento contínuo com medicamentos imunossupressores (por exemplo, metotrexato para doença reumatóide, esteróides sistêmicos contínuos para doença pulmonar obstrutiva crônica, etc.).
  • Qualquer procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) que ocorreu nos 28 dias anteriores à primeira dose de osimertinib. Procedimentos como colocação de acesso vascular, biópsia por mediastinoscopia ou biópsia por cirurgia toracoscópica videoassistida (VATS) são permitidos.
  • Envolvimento no planejamento ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do Investigador quanto à equipe do local do estudo).
  • Tratamento com medicamento experimental dentro de cinco meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior.
  • Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
  • Randomização prévia ou tratamento em um estudo clínico anterior com osimertinibe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
  • Inscrição anterior no presente estudo.
  • Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, excipientes dos medicamentos do estudo, medicamentos com estrutura ou classe química semelhante, ou anestésicos.
  • Incapacidade do paciente, na opinião do investigador, de compreender e/ou cumprir os medicamentos, procedimentos e/ou acompanhamento do estudo OU quaisquer condições que, na opinião do investigador, possam tornar o paciente incapaz de concluir o estudo .
  • Qualquer condição que, na opinião do Investigador, possa interferir na avaliação da segurança do paciente ou nos resultados do estudo, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, hipertensão não controlada, diátese hemorrágica ativa, angina de peito instável, arritmia cardíaca significativa, doença pulmonar intersticial ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs do tratamento do estudo ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.