Neo-Bio-ADAURA: исследование фазы II для оценки механизмов устойчивости к неоадъювантному осимертинибу

Критерии включения:

• Будьте готовы и способны предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании до начала каких-либо конкретных процедур исследования. Субъект также должен предоставить согласие на корреляционное трансляционное исследование.
• Субъекты мужского или женского пола старше 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ с полностью резектабельным (стадия II-III) заболеванием.

Примечание: допускается толстоигольная биопсия эндобронхиального ультразвука (EBUS)/бронхоскопии.

• Полная хирургическая резекция первичного НМРЛ должна считаться достижимой по результатам оценки мультидисциплинарной группы (в которую должен входить торакальный хирург, специализирующийся на онкологических процедурах).
• Статус работоспособности (ECOG) 0–1 на момент включения, без ухудшения в течение предыдущих 2 недель до исходного уровня или дня первого введения дозы.
• Результаты исследования функции легких, позволяющие провести лечебную операцию по оценке торакального хирурга.
• Сердечная функция по результатам ЭХО-кардиографии, позволяющая провести лечебную операцию по оценке торакального хирурга.

• Иметь адекватную нормальную функцию органов и костного мозга, включая следующее:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л.
  • Количество тромбоцитов ≥ 100×109/л.
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл. Примечание. Использование поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), переливания тромбоцитов и переливания крови для соответствия этим критериям не допускается.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в 2,5 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН).
  • Общий билирубин (TBL) в 1,5 раза превышает ВГН, а у пациентов с подтвержденной/подозреваемой болезнью Жильбера билирубин в 2 раза превышает ВГН.
  • Креатинин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (клиренс креатинина можно измерить или рассчитать по уравнению Кокрофта и Голта). Если неоадъювантная химиотерапия является частью схемы неоадъювантного лечения3, расчетный клиренс креатинина должен составлять ≥60 мл/мин.
• Масса тела >30 кг.
• Ожидаемая продолжительность жизни >6 месяцев до включения в программу.
• Опухоль, которая содержит одну из двух распространенных мутаций EGFR, которые, как известно, связаны с чувствительностью EGFR-TKI (Ex19del, L858R), отдельно или в сочетании с другими мутациями EGFR (т. е. T790M, G719X, S7681 и L861Q). Комутация вставки экзона 20 не допускается.

• Пациентки, которые не воздерживаются от употребления наркотиков (в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни пациента) и планируют вести половую жизнь с партнером-мужчиной, должны использовать высокоэффективные меры контрацепции. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, перед приемом первой дозы любого исследуемого препарата, если он потенциально способен к деторождению, потребуется сывороточный тест на беременность; или должны иметь доказательства недетородного потенциала путем выполнения 1 из следующих критериев при скрининге:

  • Постменопауза – возраст 50 лет и старше и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находится в постменопаузальном диапазоне для учреждение.
  • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб (дополнительная информация доступна в Приложении B (Определение женщин детородного потенциала и приемлемых методов контрацепции).
• Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию.

Критерий исключения:

• Известная активная инфекция вирусом гепатита С (ВГС) или туберкулезом. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС. Скрининг на хронические заболевания не требуется.
• Известная активная или неконтролируемая инфекция вирусом гепатита B (HBV) (т. е. известный положительный результат на поверхностный антиген HBV [HBsAg]).

Участники с инфекцией HBV могут быть включены только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

• Подтвержденное отсутствие коинфекции ВГС или история коинфекции ВГС.
• Подтвержденное отсутствие ВИЧ-инфекции

• Участники с активной инфекцией HBV имеют право на участие, если они:

  • Получение противовирусного лечения в течение как минимум 6 недель до исследуемого лечения.
  • ДНК HBV подавляется до уровня <100 МЕ/мл.
  • уровень трансаминаз ниже ВГН.

• Участники с разрешившейся или хронической инфекцией ВГВ имеют право на участие, если они:

  • Отрицательный на HBsAg и положительный на ядро ​​антитела против гепатита B [anti-HBc IgG].
  • Получение противовирусной профилактики в течение 2–4 недель до исследуемого лечения и в течение 6–12 месяцев (определяется гепатологом) после лечения или
  • Положительны на HBsAg, но в течение >6 месяцев уровень трансаминаз ниже верхней границы нормы и уровень ДНК HBV ниже <100 МЕ/мл (т. е. находятся в состоянии неактивного носительства).

  • Проведение противовирусной профилактики в течение 2–4 недель до исследуемого лечения и в течение 6–12 месяцев (определяется гепатологом) после лечения.

    • ВИЧ-активная инфекция (например, пациенты, получающие лечение от инфекции)

Если будут включены участники с ВИЧ-инфекцией, пациенты будут иметь право на участие только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

• Неопределяемая нагрузка вирусной РНК в течение 6 месяцев.
• Количество CD4+ >350 клеток/мкл
• Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев.

• Стабилен в течение как минимум 4 недель на одних и тех же препаратах против ВИЧ.

  • В анамнезе были интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированные ИЗЛ, радиационный пневмонит, потребовавший лечения стероидами, или любые признаки клинически значимого ИЗЛ.

  • Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением следующих:

    • Злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания за ≥3 года до приема первой дозы осимертиниба и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
  • В рамках плана лечения проходит предоперационную лучевую терапию.
  • Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, вызывающие невозможность глотания осимертиниба, или предыдущая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.
  • Смешанная мелкоклеточная гистология и НМРЛ.
  • опухоли Т4, инфильтрирующие аорту, пищевод и/или сердце; и/или любое обширное заболевание N2.

  • Любой из следующих сердечных критериев:

    • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc) > 470 мс, полученный на основе 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием значения QTcF, полученного с помощью ЭКГ в скрининговой клинике.
    • Любые клинически важные нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца второй степени и блокада сердца третьей степени.
    • Пациент с любыми факторами, которые повышают риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, таких как сердечная недостаточность, электролитные нарушения (включая калий в сыворотке/плазме ниже нижней границы нормы [LLN]; магний в сыворотке/плазме <LLN; кальций в сыворотке/плазме <LLN, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое сопутствующее лечение, которое, как известно, удлиняет интервал QT и вызывает Torsade de Pointes (TdP).
  • Беременность в настоящее время (подтверждена положительным тестом на беременность) или кормление грудью.
  • Любая неустраненная токсичность от предшествующей терапии, превышающая 1-ю степень по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и невропатии 2-й степени, связанной с предшествующей терапией платиной.
  • Предыдущее лечение (в течение предыдущих 12 месяцев) любой системной противораковой терапией НМРЛ, включая химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию, гормональную терапию или любой исследуемый препарат/продукт.
  • Предыдущее лечение (в течение предыдущих 12 месяцев) терапией EGFR-TKI.
  • Текущий прием лекарств или травяных добавок, которые, как известно, являются сильными индукторами цитохрома P450(CYP)3A4, или невозможность прекратить прием таких лекарств по крайней мере за 3 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.
  • Продолжающееся лечение иммуносупрессорными препаратами (например, метотрексат при ревматоидном заболевании, непрерывный системный прием стероидов при хронической обструктивной болезни легких и т. д.).
  • Любая серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя), произошедшая в течение 28 дней до приема первой дозы осимертиниба. Разрешены такие процедуры, как установка сосудистого доступа, биопсия с помощью медиастиноскопии или биопсия с помощью видеоторакоскопической хирургии (VATS).
  • Участие в планировании или проведении исследования (применяется как к персоналу исследователя, так и к персоналу исследовательского центра).
  • Лечение исследуемым препаратом в течение пяти периодов полувыведения соединения или 3 месяцев, в зависимости от того, что больше.
  • Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
  • Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании осимертиниба независимо от назначения группы лечения.
  • Предыдущее участие в настоящем исследовании.
  • Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, вспомогательным веществам исследуемого препарата, препаратам сходной химической структуры или класса или анестетикам.
  • Неспособность пациента, по мнению исследователя, понимать и/или соблюдать исследуемые препараты, процедуры и/или последующее наблюдение ИЛИ любые условия, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неспособным завершить исследование. .
  • Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке безопасности пациента или результатам исследования, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, активный геморрагический диатез, нестабильную стенокардию, значительную сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких или психиатрическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно повысить риск возникновения НЯ от исследуемого лечения или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.