Neo-Bio-ADAURA : une étude de phase II pour évaluer les mécanismes de résistance à l'osimertinib néoadjuvant

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai avant toute procédure spécifique à l'étude. Le sujet doit également donner son consentement pour une étude translationnelle corrélative.
• Sujets de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• CPNPC non épidermoïde documenté histologiquement ou cytologiquement avec une maladie complètement résécable (stade II-III).

Remarque : une biopsie à l'aiguille épaisse de l'échographie endobronchique (EBUS)/bronchoscopie est acceptable.

• La résection chirurgicale complète du CPNPC primitif doit être considérée comme réalisable, selon l'évaluation d'une équipe multidisciplinaire (qui doit inclure un chirurgien thoracique spécialisé dans les procédures oncologiques).
• État de performance (ECOG) 0-1 au moment de l'inscription, sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes avant le départ ou le jour de la première administration.
• Résultats des tests de la fonction pulmonaire permettant une chirurgie curative par évaluation du chirurgien thoracique.
• Fonction cardiaque par résultats de cardiographie ECHO permettant une chirurgie curative par évaluation du chirurgien thoracique.

• Avoir une fonction normale adéquate des organes et de la moelle, y compris les éléments suivants :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5×109/L.
  • Numération plaquettaire ≥ 100×109/L.
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Remarque : L'utilisation du support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), de la transfusion de plaquettes et des transfusions sanguines pour répondre à ces critères n'est pas autorisée.
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
  • Bilirubine totale (TBL) ≤ 1,5 fois la LSN ou pour les patients atteints de la maladie de Gilbert documentée/suspectée, bilirubine ≤ 2 fois la LSN.
  • Créatinine ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (la clairance de la créatinine peut être mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault). Si une chimiothérapie néoadjuvante fait partie du schéma thérapeutique néoadjuvant3, la clairance de la créatinine calculée doit être ≥60 mL/min.
• Poids corporel > 30 kg.
• Espérance de vie> 6 mois avant l'inscription.
• Tumeur qui héberge l'une des 2 mutations courantes de l'EGFR connues pour être associées à la sensibilité à l'EGFR-TKI (Ex19del, L858R), seule ou en combinaison avec d'autres mutations de l'EGFR (c'est-à-dire T790M, G719X, S7681 et L861Q). Les comutations par insertion de l'exon 20 ne sont pas autorisées.

• Les patientes qui ne sont pas abstinentes (conformément au choix de mode de vie préféré et habituel de la patiente) et qui ont l'intention d'être sexuellement actives avec un partenaire masculin doivent utiliser des mesures contraceptives très efficaces. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire avant la première dose de tout traitement à l'étude s'ils sont en âge de procréer ; ou doit avoir des preuves de non-possibilité de procréer en remplissant l'un des critères suivants lors de la sélection :

  • Post-ménopause, définie comme un âge de 50 ans ou plus et une aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
  • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) se situaient dans la fourchette postménopausique pour la période postménopausique. institution.
  • Documentation de la stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas par ligature des trompes (Des informations complémentaires sont disponibles à l'annexe B (Définition des femmes en âge de procréer et méthodes contraceptives acceptables).
• Les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser une contraception barrière.

Critère d'exclusion:

• Infection active connue par le virus de l’hépatite C (HVC) ou la tuberculose. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Le dépistage des maladies chroniques n’est pas requis.
• Infection active ou incontrôlée connue par le virus de l'hépatite B (VHB) (c'est-à-dire résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB [AgHBs]).

Les participants infectés par le VHB ne peuvent être inclus que s'ils répondent à tous les critères suivants :

• Absence démontrée de co-infection par le VHC ou antécédents de co-infection par le VHC
• Absence démontrée d’infection par le VIH

• Les participants atteints d'une infection active par le VHB sont éligibles s'ils sont :

  • Recevoir un traitement antiviral pendant au moins 6 semaines avant le traitement à l'étude
  • L'ADN du VHB est supprimé à <100 UI/mL
  • les taux de transaminases sont inférieurs à la LSN.

• Les participants présentant une infection à VHB résolue ou chronique sont éligibles s'ils sont :

  • Négatif pour l’AgHBs et positif pour l’anticorps anti-hépatite B [IgG anti-HBc].
  • Recevoir une prophylaxie antivirale pendant 2 à 4 semaines avant le traitement à l'étude et 6 à 12 mois (à déterminer par un hépatologue) après le traitement ou
  • Positif pour l'AgHBs, mais depuis > 6 mois, les taux de transaminases sont inférieurs à la LSN et les taux d'ADN du VHB sont inférieurs à < 100 UI/mL (c'est-à-dire que vous êtes dans un état de porteur inactif).

  • Recevoir une prophylaxie antivirale pendant 2 à 4 semaines avant le traitement à l'étude et 6 à 12 mois (à déterminer par un hépatologue) après le traitement.

    • Infection active au VIH (par ex. patients recevant un traitement contre une infection)

Si des participants infectés par le VIH sont inclus, les patients ne sont éligibles que s'ils répondent à tous les critères suivants :

• Charge d'ARN viral indétectable pendant 6 mois
• Nombre de CD4+ > 350 cellules/μL
• Aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois

• Stable pendant au moins 4 semaines avec les mêmes médicaments anti-VIH

  • Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), de pneumopathie interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe d'ILD cliniquement significative.

  • Des antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception des éléments suivants :

    • Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose d'osimertinib et présentant un faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau autre qu'un mélanome ou cancer du lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.
  • Bénéficie d'un traitement de radiothérapie préopératoire dans le cadre du plan de soins.
  • Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques entraînant une incapacité à avaler l'osimertinib ou une résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib.
  • Histologie mixte à petites cellules et CPNPC.
  • Tumeurs T4 infiltrant l'aorte, l'œsophage et/ou le cœur ; et/ou toute maladie N2 volumineuse.

  • L’un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), en utilisant la valeur QTcF dérivée de l'ECG de la clinique de dépistage
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple un bloc de branche gauche complet, un bloc cardiaque du deuxième degré et un bloc cardiaque du troisième degré.
    • Patient présentant des facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels qu'une insuffisance cardiaque, des anomalies électrolytiques (y compris un potassium sérique/plasmatique inférieur à la limite inférieure de la normale [LLN] ; un magnésium sérique/plasmatique < LLN ; un calcium sérique/plasmatique <LLN, syndrome congénital du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes (TdP).
  • Actuellement enceinte (confirmée par un test de grossesse positif) ou qui allaite.
  • Toute toxicité non résolue résultant d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie antérieure liée au traitement au platine de grade 2.
  • Traitement antérieur (au cours des 12 mois précédents) avec tout traitement anticancéreux systémique pour le CPNPC, y compris la chimiothérapie, la thérapie biologique, l'immunothérapie, l'hormonothérapie ou tout médicament/produit expérimental.
  • Traitement antérieur (au cours des 12 mois précédents) avec un traitement EGFR-TKI.
  • Utilisation actuelle de médicaments ou de suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4, ou incapable d'arrêter l'utilisation de ces médicaments au moins 3 semaines avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude.
  • Traitement continu avec des médicaments immunosuppresseurs (par exemple, méthotrexate pour la maladie rhumatoïde, stéroïdes systémiques continus pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, etc.).
  • Toute intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) survenue dans les 28 jours précédant la première dose d'osimertinib. Des procédures telles que la mise en place d'un accès vasculaire, la biopsie par médiastinoscopie ou la biopsie par chirurgie thoracoscopique vidéo-assistée (VATS) sont autorisées.
  • Implication dans la planification ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel de l'enquêteur et/ou au personnel du site d'étude).
  • Traitement avec un médicament expérimental dans les cinq demi-vies du composé ou 3 mois, selon la période la plus longue.
  • Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
  • Randomisation ou traitement préalable dans une étude clinique antérieure sur l'osimertinib, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
  • Inscription antérieure à la présente étude.
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux excipients du médicament à l'étude, aux médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire, ou des anesthésiques.
  • Incapacité du patient, de l'avis de l'investigateur, à comprendre et/ou à se conformer aux médicaments, aux procédures et/ou au suivi de l'étude OU à toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut rendre le patient incapable de terminer l'étude. .
  • Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'évaluation de la sécurité des patients ou les résultats de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une hypertension non contrôlée, des diathèses hémorragiques actives, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque importante, maladie pulmonaire interstitielle ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI dus au traitement de l'étude ou compromettraient la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit.