Neo-Bio-ADAURA: uno studio di fase II per valutare i meccanismi di resistenza all'osimertinib neoadiuvante

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. Il soggetto deve inoltre fornire il consenso per lo studio traslazionale correlativo.
• Soggetti di sesso maschile o femminile che abbiano ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
• NSCLC non squamoso documentato istologicamente o citologicamente con malattia completamente resecabile (Stadio II-III).

Nota: la biopsia con ago spesso dell'ecografia endobronchiale (EBUS)/broncoscopia è accettabile.

• La resezione chirurgica completa del NSCLC primario deve essere considerata realizzabile, come valutato da un team multidisciplinare (che dovrebbe includere un chirurgo toracico specializzato in procedure oncologiche).
• Performance status (ECOG) 0-1 al momento dell’arruolamento, senza alcun peggioramento nelle 2 settimane precedenti al basale o al giorno della prima somministrazione.
• Risultati dei test di funzionalità polmonare che consentono un intervento chirurgico curativo secondo la valutazione del chirurgo toracico.
• Funzione cardiaca mediante risultati della cardiografia ECHO che consentono un intervento chirurgico curativo secondo la valutazione del chirurgo toracico.

• Avere un'adeguata funzionalità normale degli organi e del midollo, inclusi i seguenti:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5×109/L.
  • Conta piastrinica ≥ 100×109/L.
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl. Nota: non è consentito l'uso del supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), delle trasfusioni di piastrine e di sangue per soddisfare questi criteri.
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
  • Bilirubina totale (TBL) ≤ 1,5 volte l'ULN o, per i pazienti con malattia di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina ≤ 2 volte l'ULN.
  • Creatinina ≤ 1,5 volte l'ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (la clearance della creatinina può essere misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault). Se la chemioterapia neoadiuvante fa parte del regime di trattamento neoadiuvante3, la clearance della creatinina calcolata deve essere ≥ 60 ml/min.
• Peso corporeo >30 kg.
• Aspettativa di vita >6 mesi prima dell'arruolamento.
• Un tumore che ospita una delle 2 mutazioni comuni dell'EGFR note per essere associate alla sensibilità all'EGFR-TKI (Ex19del, L858R), da sola o in combinazione con altre mutazioni dell'EGFR (vale a dire, T790M, G719X, S7681 e L861Q). La comutazione dell'inserimento dell'esone 20 non è consentita.

• Le pazienti di sesso femminile che non seguono l'astinenza (in linea con lo stile di vita preferito e abituale della paziente) e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero prima della prima dose di qualsiasi trattamento in studio se sono in età fertile; o deve avere prova di non potenziale fertile soddisfacendo 1 dei seguenti criteri allo screening:

  • In post-menopausa, definita come età pari o superiore a 50 anni e amenorroica per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
  • Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più in seguito alla cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e hanno livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per il istituzione.
  • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube (ulteriori informazioni sono disponibili nell'Appendice B (Definizione di donne potenzialmente fertili e metodi contraccettivi accettabili).
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera.

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HVC) o tubercolosi. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
• Infezione attiva o non controllata nota da virus dell'epatite B (HBV) (ovvero risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV [HBsAg]).

I partecipanti con infezione da HBV possono essere inclusi solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

• Dimostrata assenza di coinfezione da HCV o storia di coinfezione da HCV
• Dimostrata assenza di infezione da HIV

• I partecipanti con infezione attiva da HBV sono idonei se sono:

  • Ricevere un trattamento antivirale per almeno 6 settimane prima del trattamento in studio
  • L'HBV DNA viene soppresso a <100 UI/mL
  • i livelli di transaminasi sono inferiori all'ULN.

• I partecipanti con un'infezione HBV risolta o cronica sono idonei se sono:

  • Negativo per HBsAg e positivo per l'anticorpo centrale dell'epatite B [IgG anti-HBc].
  • Ricevere profilassi antivirale per 2-4 settimane prima del trattamento in studio e 6-12 mesi (da determinare da un epatologo) dopo il trattamento o
  • Positivi per HBsAg, ma per >6 mesi hanno avuto livelli di transaminasi inferiori a ULN e livelli di HBV DNA inferiori a <100 UI/ml (ovvero, sono in stato di portatore inattivo).

  • Ricevere profilassi antivirale per 2-4 settimane prima del trattamento in studio e 6-12 mesi (da determinare da un epatologo) dopo il trattamento.

    • Infezione attiva da HIV (ad es. pazienti in cura per l’infezione)

Se vengono inclusi partecipanti con infezione da HIV, i pazienti sono idonei solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

• Carica di RNA virale non rilevabile per 6 mesi
• Conta CD4+ >350 cellule/μL
• Nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi

• Stabile per almeno 4 settimane con gli stessi farmaci anti-HIV

  • Anamnesi pregressa di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente significativa.

  • Una storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di quanto segue:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 3 anni prima della prima dose di osimertinib e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro cutaneo non melanoma o tumore maligno delle lentigo adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
  • Prevede un trattamento radioterapico preoperatorio come parte del piano di cura.
  • Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche che comportano l’incapacità di deglutire osimertinib o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.
  • Istologia mista a piccole cellule e NSCLC.
  • Tumori T4 infiltranti l'aorta, l'esofago e/o il cuore; e/o qualsiasi malattia N2 voluminosa.

  • Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT corretto medio a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando il valore QTcF derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di secondo grado e blocco cardiaco di terzo grado.
    • Pazienti con fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici quali insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche (incluso potassio sierico/plasmatico inferiore al limite inferiore della norma [LLN]; magnesio sierico/plasmatico <LLN; calcio sierico/plasmatico <LLN, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare Torsade de Pointes (TdP).
  • Attualmente incinta (confermata con test di gravidanza positivo) o allattamento.
  • Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia correlata alla precedente terapia con platino di grado 2.
  • Trattamento precedente (entro i 12 mesi precedenti) con qualsiasi terapia antitumorale sistemica per NSCLC inclusa chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia ormonale o qualsiasi farmaco/prodotto sperimentale.
  • Precedente trattamento (entro i 12 mesi precedenti) con terapia EGFR-TKI.
  • Uso attuale di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 o impossibilità di interrompere l'uso di tali farmaci almeno 3 settimane prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio.
  • Trattamento in corso con farmaci immunosoppressori (ad esempio, metotrexato per la malattia reumatoide, steroidi sistemici continui per la malattia polmonare ostruttiva cronica, ecc.).
  • Qualsiasi intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) avvenuto entro 28 giorni prima della prima dose di osimertinib. Sono consentite procedure come il posizionamento di un accesso vascolare, la biopsia tramite mediastinoscopia o la biopsia tramite chirurgia toracoscopica videoassistita (VATS).
  • Coinvolgimento nella pianificazione o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale del sito di studio).
  • Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore.
  • Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
  • Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su osimertinib indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.
  • Iscrizione precedente al presente studio.
  • Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, agli eccipienti del farmaco in studio, ai farmaci con una struttura o classe chimica simile o agli anestetici.
  • Incapacità del paziente, a giudizio dello sperimentatore, di comprendere e/o rispettare i farmaci, le procedure e/o il follow-up dello studio O qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa rendere il paziente incapace di completare lo studio .
  • Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza del paziente o con i risultati dello studio, incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, ipertensione non controllata, diatesi emorragiche attive, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca significativa, malattia polmonare interstiziale o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi derivanti dal trattamento in studio o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.