Neo-Bio-ADAURA: Et fase II-studie til evaluering af mekanismer for modstand mod neoadjuverende Osimertinib

Inklusionskriterier:

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til forsøget forud for undersøgelsesspecifikke procedurer. Forsøgspersonen skal også give samtykke til korrelativ translationel undersøgelse.
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, der er ≥18 år på dagen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret ikke-pladeeplade NSCLC med fuldstændig resektabel (stadie II-III) sygdom.

Bemærk: tyk nålebiopsi af endobronchial ultralyd (EBUS)/bronkoskopi er acceptabel.

• Fuldstændig kirurgisk resektion af den primære NSCLC skal anses for opnåelig, vurderet ved en tværfaglig teamevaluering (som bør omfatte en thoraxkirurg, specialiseret i onkologiske procedurer).
• Ydeevnestatus (ECOG) 0-1 ved tilmelding, uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger forud for baseline eller dag for første dosering.
• Resultater af lungefunktionstest muliggør helbredende kirurgi ved thoraxkirurgs vurdering.
• Hjertefunktion ved ECHO-kardiografiresultater muliggør helbredende kirurgi ved thoraxkirurgs vurdering.

• Har tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion, herunder følgende:

  • Absolut neutrofiltal ≥1,5×109/L.
  • Blodpladeantal ≥ 100×109/L.
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL. Bemærk: Brugen af ​​granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) støtte, blodpladetransfusion og blodtransfusioner for at opfylde disse kriterier er ikke tilladt.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 gange den øvre normalgrænse (ULN).
  • Total bilirubin (TBL) ≤1,5 ​​gange ULN eller for patienter med dokumenteret/mistænkt Gilberts sygdom, bilirubin ≤2 gange ULN.
  • Kreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min (kreatininclearance kan måles eller beregnes ved Cockcroft og Gaults ligning). Hvis neoadjuverende kemoterapi er en del af det neoadjuverende behandlingsregime3, skal den beregnede kreatininclearance være ≥60 ml/min.
• Kropsvægt >30 kg.
• Forventet levetid på >6 måneder før indskrivning.
• En tumor, som huser en af ​​de 2 almindelige EGFR-mutationer, der vides at være forbundet med EGFR-TKI-følsomhed (Ex19del, L858R), enten alene eller i kombination med andre EGFR-mutationer (dvs. T790M, G719X, S7681 og L861Q). Exon 20-indsættelses-kommutation er ikke tilladt.

• Kvindelige patienter, der ikke er afholdende (i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstilsvalg), og som har til hensigt at være seksuelt aktive med en mandlig partner, skal anvende yderst effektive præventionsmidler. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet før den første dosis af enhver undersøgelsesbehandling, hvis de er i den fødedygtige alder; eller skal have bevis for ikke-fertilitetspotentiale ved at opfylde 1 af følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal, defineret som 50 år eller derover og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
  • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og har niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for institution.
  • Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering (Yderligere information er tilgængelig i appendiks B (Definition af kvinder i den fødedygtige alder og acceptable præventionsmetoder).
• Mandlige patienter skal være villige til at bruge barriereprævention.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt aktiv infektion med hepatitis C-virus (HVC) eller tuberkulose. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
• Kendt aktiv eller ukontrolleret infektion med hepatitis B-virus (HBV) (dvs. kendt positivt HBV overfladeantigen [HBsAg] resultat).

Deltagere med HBV-infektion må kun inkluderes, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

• Påvist fravær af HCV co-infektion eller historie med HCV co-infektion
• Påvist fravær af HIV-infektion

• Deltagere med aktiv HBV-infektion er kvalificerede, hvis de er:

  • Modtagelse af antiviral behandling i mindst 6 uger før studiebehandling
  • HBV-DNA undertrykkes til <100 IE/ml
  • transaminaseniveauer er under ULN.

• Deltagere med en løst eller kronisk infektion HBV er kvalificerede, hvis de er:

  • Negativ for HBsAg og positiv for hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc IgG].
  • Modtagelse af antiviral profylakse i 2-4 uger før undersøgelsesbehandling og 6-12 måneder (fastlægges af en hepatolog) efter behandling eller
  • Positiv for HBsAg, men har i >6 måneder haft transaminaseniveauer under ULN og HBV DNA-niveauer under <100 IE/mL (dvs. er i en inaktiv bærertilstand).

  • Modtagelse af antiviral profylakse i 2-4 uger før undersøgelsesbehandling og 6-12 måneder (fastlægges af en hepatolog) efter behandling.

    • HIV aktiv infektion (f. patienter, der modtager behandling for infektion)

Hvis deltagere med HIV-infektion inkluderes, er patienter kun kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

• Udetekterbar viral RNA-belastning i 6 måneder
• CD4+-tal på >350 celler/μL
• Ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder

• Stabil i mindst 4 uger på samme anti-HIV medicin

  • Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk signifikant ILD.

  • En historie med en anden primær malignitet, bortset fra følgende:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før den første dosis osimertinib og med lav potentiel risiko for recidiv
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo malignitet uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
  • Har præoperativ strålebehandling som en del af plejeplanen.
  • Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, der forårsager manglende evne til at sluge osimertinib, eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osimertinib.
  • Blandet småcellet og NSCLC-histologi.
  • T4-tumorer, der infiltrerer aorta, spiserøret og/eller hjertet; og/eller enhver omfangsrig N2-sygdom.

  • Et af følgende hjertekriterier:

    • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved hjælp af screeningsklinikkens EKG maskinafledte QTcF-værdi
    • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, andengrads hjerteblok og tredjegrads hjerteblok.
    • Patient med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, elektrolytabnormiteter (inklusive serum/plasma-kalium under den nedre grænse for normal [LLN]; serum/plasma-magnesium <LLN; serum/plasma-calcium <LLN , medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsade de Pointes (TdP).
  • I øjeblikket gravid (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammer.
  • Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med undtagelse af alopeci og grad 2 tidligere platinterapi-relateret neuropati.
  • Forudgående behandling (inden for de foregående 12 måneder) med enhver systemisk anti-cancerterapi for NSCLC, herunder kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, hormonbehandling eller ethvert forsøgslægemiddel/-produkt.
  • Forudgående behandling (inden for de foregående 12 måneder) med EGFR-TKI-behandling.
  • Nuværende brug af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke inducere af cytochrom P450(CYP)3A4, eller ude af stand til at stoppe brugen af ​​sådanne lægemidler mindst 3 uger før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling.
  • Løbende behandling med immunsupprimerende lægemidler (f.eks. methotrexat til reumatoid sygdom, kontinuerlige systemiske steroider til kronisk obstruktiv lungesygdom osv.).
  • Enhver større kirurgisk procedure (som defineret af investigator), som fandt sted inden for 28 dage før den første dosis osmertinib. Procedurer såsom placering af vaskulær adgang, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassisteret thorakoskopisk kirurgi (VATS) er tilladt.
  • Involvering i planlægningen eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både investigator-personale og/eller personale på undersøgelsesstedet).
  • Behandling med et forsøgslægemiddel inden for fem halveringstider af forbindelsen eller 3 måneder, alt efter hvad der er størst.
  • Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
  • Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med osmertinib uanset tildeling af behandlingsarm.
  • Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
  • Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, hjælpestoffer til undersøgelseslægemidler, lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse eller anæstetika.
  • Manglende evne hos patienten, efter investigators mening, til at forstå og/eller overholde undersøgelsens medicin, procedurer og/eller opfølgning ELLER nogen tilstande, der efter investigators mening kan gøre patienten ude af stand til at fuldføre undersøgelsen .
  • Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret hypertension, aktive blødningsdiateser, ustabil angina pectoris, signifikant hjertearytmi, interstitiel lungesygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er fra undersøgelsesbehandling eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.