Neo-Bio-ADAURA: un estudio de fase II para evaluar los mecanismos de resistencia al osimertinib neoadyuvante

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito para el ensayo antes de cualquier procedimiento específico del estudio. El sujeto también debe dar su consentimiento para el estudio traslacional correlativo.
• Sujetos masculinos o femeninos que tengan ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• NSCLC no escamoso documentado histológica o citológicamente con enfermedad completamente resecable (Estadio II-III).

Nota: la biopsia con aguja gruesa mediante ecografía endobronquial (EBUS)/broncoscopia es aceptable.

• La resección quirúrgica completa del NSCLC primario debe considerarse factible, según lo evaluado por una evaluación de un equipo multidisciplinario (que debe incluir un cirujano torácico, especializado en procedimientos oncológicos).
• Estado funcional (ECOG) 0-1 en el momento de la inscripción, sin deterioro durante las 2 semanas anteriores al inicio o al día de la primera dosis.
• Resultados de pruebas de función pulmonar que permiten la cirugía curativa mediante evaluación del cirujano torácico.
• Función cardíaca mediante resultados de cardiografía ECHO que permiten la cirugía curativa mediante evaluación del cirujano torácico.

• Tener una función normal adecuada de órganos y médula, incluyendo lo siguiente:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L.
  • Recuento de plaquetas ≥ 100×109/L.
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Nota: No se permite el uso de apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), transfusión de plaquetas ni transfusiones de sangre para cumplir con estos criterios.
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el límite superior normal (LSN).
  • Bilirrubina total (TBL) ≤1,5 ​​veces el LSN o para pacientes con enfermedad de Gilbert documentada/sospecha, bilirrubina ≤2 veces el LSN.
  • Creatinina ≤1,5 ​​veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (el aclaramiento de creatinina se puede medir o calcular mediante la ecuación de Cockcroft y Gault). Si la quimioterapia neoadyuvante es parte del régimen de tratamiento neoadyuvante3, el aclaramiento de creatinina calculado debe ser ≥60 ml/min.
• Peso corporal >30 kg.
• Esperanza de vida >6 meses antes de la inscripción.
• Un tumor que alberga una de las dos mutaciones comunes de EGFR que se sabe que están asociadas con la sensibilidad a EGFR-TKI (Ex19del, L858R), ya sea sola o en combinación con otras mutaciones de EGFR (es decir, T790M, G719X, S7681 y L861Q). No se permiten las co-mutaciones de inserción del exón 20.

• Las pacientes femeninas que no son abstinentes (de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual del paciente) y tienen la intención de ser sexualmente activas con una pareja masculina deben utilizar medidas anticonceptivas altamente efectivas. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero antes de la primera dosis de cualquier tratamiento del estudio si están en edad fértil; o debe tener evidencia de potencial no fértil al cumplir 1 de los siguientes criterios en la selección:

  • Posmenopáusica, definida como 50 años de edad o más y amenorrea durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
  • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender los tratamientos hormonales exógenos y tienen niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico durante el período. institución.
  • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas (Más información está disponible en el Apéndice B (Definición de mujeres en edad fértil y métodos anticonceptivos aceptables).
• Los pacientes masculinos deben estar dispuestos a utilizar anticonceptivos de barrera.

Criterio de exclusión:

• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (HVC) o tuberculosis. Los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. No se requieren pruebas de detección de enfermedades crónicas.
• Infección activa o no controlada conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) (es decir, resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HBsAg]).

Los participantes con infección por VHB solo podrán incluirse si cumplen todos los criterios siguientes:

• Ausencia demostrada de coinfección por el VHC o antecedentes de coinfección por el VHC
• Ausencia demostrada de infección por VIH.

• Los participantes con infección activa por VHB son elegibles si:

  • Recibir tratamiento antiviral durante al menos 6 semanas antes del tratamiento del estudio.
  • El ADN del VHB se suprime a <100 UI/ml
  • los niveles de transaminasas están por debajo del LSN.

• Los participantes con una infección por VHB resuelta o crónica son elegibles si:

  • Negativo para HBsAg y positivo para anticuerpo del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc IgG].
  • Recibir profilaxis antiviral durante 2 a 4 semanas antes del tratamiento del estudio y 6 a 12 meses (a determinar por un hepatólogo) después del tratamiento o
  • Positivo para HBsAg, pero durante >6 meses ha tenido niveles de transaminasas por debajo del LSN y niveles de ADN del VHB por debajo de <100 UI/ml (es decir, están en un estado de portador inactivo).

  • Recibir profilaxis antiviral durante 2 a 4 semanas antes del tratamiento del estudio y 6 a 12 meses (a determinar por un hepatólogo) después del tratamiento.

    • Infección activa por VIH (p. ej. pacientes que reciben tratamiento por infección)

En caso de incluirse participantes con infección por VIH, los pacientes solo son elegibles si cumplen con todos los criterios siguientes:

• Carga de ARN viral indetectable durante 6 meses
• Recuento de CD4+ > 350 células/μL
• Sin antecedentes de infección oportunista que defina el SIDA en los últimos 12 meses

• Estable durante al menos 4 semanas con los mismos medicamentos contra el VIH.

  • Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de EPI clínicamente significativa.

  • Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto lo siguiente:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis de osimertinib y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
  • Tiene tratamiento de radioterapia preoperatoria como parte del plan de cuidados.
  • Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas que causan incapacidad para tragar osimertinib o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib.
  • Histología mixta de células pequeñas y NSCLC.
  • tumores T4 que infiltran la aorta, el esófago y/o el corazón; y/o cualquier enfermedad N2 voluminosa.

  • Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT (QTc) medio corregido en reposo > 470 ms obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor QTcF derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado y bloqueo cardíaco de tercer grado.
    • Paciente con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluido el potasio sérico/plasma por debajo del límite inferior normal [LIN]; magnesio sérico/plasma <LIN; calcio sérico/plasma <LLN, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicamento concomitante que se sepa que prolonga el intervalo QT y causa Torsade de Pointes (TdP).
  • Actualmente embarazada (confirmada con prueba de embarazo positiva) o en periodo de lactancia.
  • Cualquier toxicidad no resuelta de una terapia previa mayor que los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) grado 1 en el momento de iniciar el tratamiento del estudio con la excepción de alopecia y neuropatía de grado 2 relacionada con la terapia previa con platino.
  • Tratamiento previo (dentro de los 12 meses anteriores) con cualquier terapia anticancerígena sistémica para NSCLC, incluida quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, terapia hormonal o cualquier fármaco/producto en investigación.
  • Tratamiento previo (dentro de los 12 meses anteriores) con terapia EGFR-TKI.
  • Uso actual de medicamentos o suplementos a base de hierbas que se sabe que son potentes inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4, o no poder suspender el uso de dichos medicamentos al menos 3 semanas antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Tratamiento continuo con fármacos inmunosupresores (p. ej., metotrexato para la enfermedad reumatoide, esteroides sistémicos continuos para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc.).
  • Cualquier procedimiento quirúrgico importante (según lo definido por el investigador) que haya ocurrido dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de osimertinib. Se permiten procedimientos como la colocación de un acceso vascular, biopsia mediante mediastinoscopia o biopsia mediante cirugía toracoscópica videoasistida (VATS).
  • Participación en la planificación o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio).
  • Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor.
  • Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
  • Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo con osimertinib independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.
  • Inscripción previa en el presente estudio.
  • Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, excipientes de los medicamentos del estudio, medicamentos con una estructura o clase química similar o anestésicos.
  • Incapacidad del paciente, en opinión del investigador, para comprender y/o cumplir con los medicamentos, procedimientos y/o seguimiento del estudio O cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda hacer que el paciente no pueda completar el estudio. .
  • Cualquier condición que, en opinión del Investigador, interferiría con la evaluación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio, incluidas, entre otras, infección activa o en curso, hipertensión no controlada, diátesis hemorrágica activa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca significativa, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA debido al tratamiento del estudio o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.