Neo-Bio-ADAURA: badanie fazy II mające na celu ocenę mechanizmów oporności na neoadjuwantowy ozymertynib

Kryteria przyjęcia:

• Być gotowym i być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę na badanie przed zastosowaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania. Uczestnik musi także wyrazić zgodę na korelacyjne badanie translacyjne.
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat.
• Udokumentowany histologicznie lub cytologicznie niepłaskonabłonkowy NDRP z chorobą całkowicie resekcyjną (stadium II-III).

Uwaga: dopuszczalna jest biopsja gruboigłowa USG wewnątrzoskrzelowego (EBUS)/bronchoskopia.

• Całkowitą resekcję chirurgiczną pierwotnego NSCLC należy uznać za wykonalną, na podstawie oceny wielodyscyplinarnego zespołu (w skład którego powinien wchodzić chirurg klatki piersiowej specjalizujący się w zabiegach onkologicznych).
• Stan sprawności (ECOG) 0-1 w momencie włączenia, bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni przed wartością wyjściową lub dniem podania pierwszej dawki.
• Wyniki badań czynności płuc umożliwiające wyleczenie operacji w ocenie torakochirurga.
• Czynność serca na podstawie wyników kardiografii ECHO umożliwiających wyleczenie operacji w ocenie torakochirurga.

• Mają odpowiednią, normalną funkcję narządów i szpiku, w tym:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5×109/l.
  • Liczba płytek krwi ≥ 100×109/l.
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl. Uwaga: stosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), transfuzji płytek krwi i transfuzji krwi w celu spełnienia tych kryteriów jest niedozwolone.
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5-krotność górnej granicy normy (GGN).
  • Stężenie bilirubiny całkowitej (TBL) ≤1,5-krotności GGN lub w przypadku pacjentów z udokumentowaną/podejrzeniem choroby Gilberta bilirubina ≤2-krotności GGN.
  • Kreatynina ≤1,5-krotność GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min (klirens kreatyniny można zmierzyć lub obliczyć za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta). Jeśli chemioterapia neoadjuwantowa stanowi część schematu leczenia neoadjuwantowego3, obliczony klirens kreatyniny musi wynosić ≥60 ml/min.
• Masa ciała > 30 kg.
• Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy przed rejestracją.
• Guz niosący jedną z 2 powszechnych mutacji EGFR, o których wiadomo, że są powiązane z wrażliwością na EGFR-TKI (Ex19del, L858R), samodzielnie lub w połączeniu z innymi mutacjami EGFR (tj. T790M, G719X, S7681 i L861Q). Komutacje insercji egzonu 20 są niedozwolone.

• Pacjentki, które nie są abstynentkami (zgodnie z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjentki) i zamierzają współżyć z partnerem płci męskiej, muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, przed podaniem pierwszej dawki jakiegokolwiek badanego leku wymagane będzie wykonanie testu ciążowego w surowicy, jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym; lub musi posiadać dowód, że nie jest w stanie zajść w ciążę, spełniając podczas badania przesiewowego jedno z następujących kryteriów:

  • Okres pomenopauzalny, definiowany jako wiek 50 lat lub więcej i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
  • Kobiety w wieku poniżej 50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują od 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i mają poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym dla instytucja.
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej poprzez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronną salpingektomię, ale bez podwiązania jajowodów (Więcej informacji można znaleźć w Załączniku B (Definicja kobiety w wieku rozrodczym i dopuszczalnych metod antykoncepcji).
• Pacjenci płci męskiej muszą chcieć stosować antykoncepcję barierową.

Kryteria wyłączenia:

• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HVC) lub gruźlicą. Pacjenci dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
• Znane aktywne lub niekontrolowane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (tj. znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV [HBsAg]).

Uczestnicy z zakażeniem HBV mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

• Wykazano brak współzakażenia HCV lub historii współzakażenia HCV
• Wykazano brak zakażenia wirusem HIV

• Uczestnicy z aktywnym zakażeniem HBV kwalifikują się, jeśli:

  • Przyjmowanie leczenia przeciwwirusowego przez co najmniej 6 tygodni przed leczeniem objętym badaniem
  • DNA HBV jest tłumione do <100 IU/ml
  • poziom transaminaz jest poniżej GGN.

• Uczestnicy z rozwiązanym lub przewlekłym zakażeniem HBV kwalifikują się, jeśli:

  • Wynik ujemny na obecność HBsAg i dodatni na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [anty-HBc IgG].
  • Przyjmowanie profilaktyki przeciwwirusowej przez 2–4 tygodnie przed leczeniem objętym badaniem i 6–12 miesięcy (do ustalenia przez hepatologa) po leczeniu lub
  • Dodatni wynik na obecność HBsAg, ale od > 6 miesięcy poziom transaminaz poniżej GGN i poziom DNA HBV poniżej <100 IU/ml (tj. pacjent jest w stanie nieaktywnego nosiciela).

  • Przyjmowanie profilaktyki przeciwwirusowej przez 2–4 tygodnie przed leczeniem objętym badaniem i 6–12 miesięcy (do ustalenia przez hepatologa) po leczeniu.

    • Aktywne zakażenie wirusem HIV (np. pacjenci leczeni z powodu infekcji)

W przypadku uwzględnienia uczestników zakażonych wirusem HIV pacjenci kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

• Niewykrywalne obciążenie wirusowym RNA przez 6 miesięcy
• Liczba CD4+ >350 komórek/µl
• Brak historii infekcji oportunistycznych wskazujących na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy”

• Stabilny przez co najmniej 4 tygodnie na tych samych lekach przeciw wirusowi HIV

  • Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc w przeszłości, polekowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami lub jakiekolwiek dowody klinicznie istotnej ILD.

  • Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

    • Nowotwór złośliwy leczony w zamiarze wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥3 lata przed pierwszą dawką ozymertynibu i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub nowotwór soczewicowaty bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby.
  • Posiada przedoperacyjną radioterapię w ramach planu opieki.
  • Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego powodujące niemożność połknięcia ozymertynibu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie ozymertynibu.
  • Histologia mieszana drobnokomórkowa i NSCLC.
  • guzy T4 naciekające aortę, przełyk i/lub serce; i/lub jakakolwiek nieporęczna choroba N2.

  • Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

    • Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc) > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy użyciu wartości QTcF uzyskanej maszynowo w klinice przesiewowej EKG
    • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego stopnia i blok serca trzeciego stopnia.
    • Pacjent, u którego występują czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takie jak niewydolność serca, zaburzenia elektrolitowe (w tym stężenie potasu w surowicy/osoczu poniżej dolnej granicy normy [LLN]; magnez w surowicy/osoczu <LLN; stężenie wapnia w surowicy/osoczu <LLN, wrodzony zespół długiego QT, występowanie zespołu długiego QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia u krewnych pierwszego stopnia lub jakiekolwiek towarzyszące leczenie, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QT i powoduje Torsade de Pointes (TdP).
  • Obecnie jestem w ciąży (potwierdzony pozytywnym testem ciążowym) lub karmię piersią.
  • Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszego leczenia, o stopniu większym niż stopień 1. według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia objętego badaniem, z wyjątkiem łysienia i neuropatii związanej z leczeniem pochodnymi platyny stopnia 2.
  • Wcześniejsze leczenie (w ciągu ostatnich 12 miesięcy) jakąkolwiek ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową NSCLC, w tym chemioterapią, terapią biologiczną, immunoterapią, terapią hormonalną lub jakimkolwiek badanym lekiem/produktem.
  • Wcześniejsze leczenie (w ciągu ostatnich 12 miesięcy) terapią EGFR-TKI.
  • Bieżące stosowanie leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi induktorami cytochromu P450(CYP)3A4, lub brak możliwości zaprzestania ich stosowania co najmniej 3 tygodnie przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Ciągłe leczenie lekami immunosupresyjnymi (np. metotreksat w chorobie reumatoidalnej, steroidy podawane ogólnoustrojowo w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc itp.).
  • Jakikolwiek większy zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza), który miał miejsce w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki ozymertynibu. Dozwolone są takie procedury, jak zakładanie dostępu naczyniowego, biopsja metodą mediastinoskopii lub biopsja metodą torakoskopii wspomaganej wideo (VATS).
  • Zaangażowanie w planowanie lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu badacza, jak i/lub personelu ośrodka badawczego).
  • Leczenie badanym lekiem w ciągu pięciu okresów półtrwania związku lub 3 miesięcy, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
  • Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
  • Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w ramach poprzedniego badania klinicznego ozymertynibu, niezależnie od przypisania ramienia terapeutycznego.
  • Poprzedni zapis do niniejszego badania.
  • Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, substancje pomocnicze badanego leku, leki o podobnej strukturze chemicznej lub klasie lub środki znieczulające.
  • Niezdolność pacjenta, w opinii badacza, do zrozumienia i/lub zastosowania się do badanych leków, procedur i/lub obserwacji LUB jakiekolwiek warunki, które w opinii badacza mogą uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania .
  • Każdy stan, który w opinii Badacza mógłby zakłócać ocenę bezpieczeństwa pacjenta lub wyniki badań, w tym między innymi trwające lub aktywne zakażenie, niekontrolowane nadciśnienie, aktywne skazy krwotoczne, niestabilną dusznicę bolesną, znaczną arytmię serca, śródmiąższowa choroba płuc lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększałyby ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w wyniku leczenia objętego badaniem lub utrudniałyby pacjentowi wyrażenie pisemnej świadomej zgody.