Neo-Bio-ADAURA: Studie fáze II k vyhodnocení mechanismů rezistence na neoadjuvantní osimertinib

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se zkouškou před jakýmikoli postupy specifickými pro studii. Subjekt musí také poskytnout souhlas s korelativní translační studií.
• Muži nebo ženy, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný neskvamózní NSCLC s kompletně resekabilním (stadium II-III) onemocněním.

Poznámka: Je přípustná biopsie endobronchiálního ultrazvuku (EBUS)/bronchoskopie tlustou jehlou.

• Úplná chirurgická resekce primárního NSCLC musí být považována za dosažitelnou, což je posouzeno multidisciplinárním týmem (který by měl zahrnovat hrudního chirurga specializovaného na onkologické výkony).
• Stav výkonnosti (ECOG) 0-1 při zařazení, bez zhoršení během předchozích 2 týdnů před výchozí hodnotou nebo dnem první dávky.
• Výsledky testu funkce plic umožňující kurativní operaci podle posouzení hrudního chirurga.
• Srdeční funkce podle výsledků ECHO kardiografie umožňující kurativní operaci podle posouzení hrudního chirurga.

• Mít přiměřenou normální funkci orgánů a kostní dřeně, včetně následujících:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×109/l.
  • Počet krevních destiček ≥ 100×109/l.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. Poznámka: Použití podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), transfuze krevních destiček a krevní transfuze ke splnění těchto kritérií není povoleno.
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5násobek horní hranice normy (ULN).
  • Celkový bilirubin (TBL) ≤ 1,5 násobek ULN nebo u pacientů s dokumentovanou/suspektní Gilbertovou chorobou bilirubin ≤ 2 násobek ULN.
  • Kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (clearance kreatininu lze měřit nebo vypočítat pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice). Pokud je neoadjuvantní chemoterapie součástí neoadjuvantního léčebného režimu3, vypočítaná clearance kreatininu musí být ≥60 ml/min.
• Tělesná hmotnost >30 kg.
• Předpokládaná délka života > 6 měsíců před zápisem.
• Nádor, který nese jednu ze 2 běžných mutací EGFR, o kterých je známo, že jsou spojeny s citlivostí EGFR-TKI (Ex19del, L858R), buď samostatně nebo v kombinaci s jinými mutacemi EGFR (tj. T790M, G719X, S7681 a L861Q). Komutace inzerce exonu 20 nejsou povoleny.

• Pacientky, které neabstinují (v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky) a hodlají být sexuálně aktivní s mužským partnerem, musí používat vysoce účinnou antikoncepci. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude před první dávkou jakékoli studované léčby vyžadován těhotenský test v séru, pokud jsou ve fertilním věku; nebo musí mít důkaz o schopnosti neplodit dítě splněním 1 z následujících kritérií při screeningu:

  • Postmenopauzální, definovaná jako věk 50 let nebo více a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a mají hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí. instituce.
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací (Další informace jsou k dispozici v příloze B (Definice žen s potenciálem otěhotnět a přijatelné antikoncepční metody).
• Muži musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

• Známá aktivní infekce virem hepatitidy C (HVC) nebo tuberkulózou. Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Screening na chronické stavy není nutný.
• Známá aktivní nebo nekontrolovaná infekce virem hepatitidy B (HBV) (tj. známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HBsAg]).

Účastníci s infekcí HBV mohou být zařazeni pouze v případě, že splňují všechna následující kritéria:

• Prokázaná nepřítomnost koinfekce HCV nebo historie koinfekce HCV
• Prokázaná nepřítomnost infekce HIV

• Účastníci s aktivní infekcí HBV jsou způsobilí, pokud jsou:

  • Podávání antivirové léčby po dobu alespoň 6 týdnů před studovanou léčbou
  • HBV DNA je potlačena na <100 IU/ml
  • hladiny transamináz jsou pod ULN.

• Účastníci s vyřešenou nebo chronickou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud jsou:

  • Negativní na HBsAg a pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc IgG].
  • Antivirová profylaxe po dobu 2–4 týdnů před studijní léčbou a 6–12 měsíců (určí hepatolog) po léčbě nebo
  • Pozitivní na HBsAg, ale po dobu > 6 měsíců měly hladiny transamináz pod ULN a hladiny HBV DNA pod <100 IU/ml (tj. jsou ve stavu neaktivního nosiče).

  • Přijímání antivirové profylaxe po dobu 2-4 týdnů před studijní léčbou a 6-12 měsíců (určí hepatolog) po léčbě.

    • HIV aktivní infekce (např. pacientů léčených pro infekci)

Pokud by byli zahrnuti účastníci s infekcí HIV, pacienti jsou způsobilí pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

• Nedetekovatelná virová RNA zátěž po dobu 6 měsíců
• Počet CD4+ >350 buněk/μl
• Žádná historie oportunní infekce definující AIDS za posledních 12 měsíců

• Stabilní po dobu nejméně 4 týdnů na stejných lécích proti HIV

  • Intersticiální plicní onemocnění (ILD), intersticiální plicní onemocnění (ILD), ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky významné ILD.

  • Anamnéza jiné primární malignity, kromě následujících:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou osimertinibu a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo malignita lentigo bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
  • Má předoperační radioterapii jako součást plánu péče.
  • Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění způsobující neschopnost spolknout osimertinib nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.
  • Smíšená histologie malých buněk a NSCLC.
  • T4 nádory infiltrující aortu, jícen a/nebo srdce; a/nebo jakékoli objemné N2 onemocnění.

  • Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití hodnoty QTcF odvozené z EKG kliniky
    • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok druhého stupně a srdeční blok třetího stupně.
    • Pacient s jakýmikoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, abnormality elektrolytů (včetně draslíku v séru/plazmě pod spodní hranicí normy [LLN]; hořčík v séru/plazmě <LLN; vápník v séru/plazmě <LLN , vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje torsade de pointes (TdP).
  • V současné době těhotná (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojíte.
  • Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 v době zahájení studijní léčby s výjimkou alopecie a stupně 2 předchozí neuropatie související s platinovou terapií.
  • Předchozí léčba (během předchozích 12 měsíců) jakoukoli systémovou protinádorovou terapií pro NSCLC včetně chemoterapie, biologické terapie, imunoterapie, hormonální terapie nebo jakéhokoli hodnoceného léku/přípravku.
  • Předchozí léčba (během předchozích 12 měsíců) terapií EGFR-TKI.
  • Současné užívání léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými induktory cytochromu P450(CYP)3A4, nebo není možné takové léky přestat užívat alespoň 3 týdny před podáním první dávky studijní léčby.
  • Pokračující léčba imunosupresivními léky (např. methotrexát pro revmatoidní onemocnění, kontinuální systémové steroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc atd.).
  • Jakýkoli větší chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím), ke kterému došlo během 28 dnů před první dávkou osimertinibu. Jsou povoleny postupy, jako je umístění cévního vstupu, biopsie prostřednictvím mediastinoskopie nebo biopsie pomocí video-asistované torakoskopické chirurgie (VATS).
  • Zapojení do plánování nebo provádění studie (platí pro pracovníky zkoušejícího a/nebo pracovníky v místě studie).
  • Léčba zkoumaným lékem během pěti poločasů sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je delší.
  • Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
  • Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s osimertinibem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
  • Předchozí zápis do současného studia.
  • Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léčiv, pomocné látky studovaného léčiva, léčiva s podobnou chemickou strukturou nebo třídou nebo anestetika.
  • Neschopnost pacienta, podle názoru zkoušejícího, porozumět a/nebo dodržovat studijní léky, postupy a/nebo sledování NEBO jakékoli podmínky, které podle názoru zkoušejícího mohou způsobit, že pacient nebude schopen studii dokončit .
  • Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie, včetně, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekce, nekontrolované hypertenze, aktivní krvácivé diatézy, nestabilní anginy pectoris, významné srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavkem studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE ze studijní léčby nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.