Neo-Bio-ADAURA: En fase II-studie for å evaluere mekanismer for motstand mot Neoadjuvant Osimertinib

Inklusjonskriterier:

• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til utprøvingen før eventuelle studiespesifikke prosedyrer. Emnet må også gi samtykke til korrelativ translasjonsstudie.
• Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner som er ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Histologisk eller cytologisk dokumentert ikke-plateepitel NSCLC med fullstendig resektabel (stadium II-III) sykdom.

Merk: tykk nålbiopsi av endobronkial ultralyd (EBUS)/bronkoskopi er akseptabelt.

• Fullstendig kirurgisk reseksjon av primær NSCLC må anses å være oppnåelig, vurdert av en tverrfaglig teamevaluering (som bør inkludere en thoraxkirurg, spesialisert i onkologiske prosedyrer).
• Ytelsesstatus (ECOG) 0-1 ved registrering, uten forverring i løpet av de siste 2 ukene før baseline eller dag for første dosering.
• Lungefunksjonstestresultater som tillater kurativ kirurgi etter thoraxkirurgens vurdering.
• Hjertefunksjon ved ECHO-kardiografiresultater som tillater kurativ kirurgi etter thoraxkirurgens vurdering.

• Ha tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon, inkludert følgende:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5×109/L.
  • Blodplateantall ≥ 100×109/L.
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Merk: Bruk av støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), blodplatetransfusjon og blodtransfusjoner for å oppfylle disse kriteriene er ikke tillatt.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 ganger øvre normalgrense (ULN).
  • Total bilirubin (TBL) ≤1,5 ​​ganger ULN eller for pasienter med dokumentert/mistanke om Gilberts sykdom, bilirubin ≤2 ganger ULN.
  • Kreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN eller kreatininclearance ≥50 mL/min (kreatininclearance kan måles eller beregnes ved Cockcroft og Gault-ligningen). Hvis neoadjuvant kjemoterapi er en del av det neoadjuvante behandlingsregimet3, må beregnet kreatininclearance være ≥60 ml/min.
• Kroppsvekt >30 kg.
• Forventet levealder på >6 måneder før innmelding.
• En svulst som huser en av de to vanlige EGFR-mutasjonene som er kjent for å være assosiert med EGFR-TKI-sensitivitet (Ex19del, L858R), enten alene eller i kombinasjon med andre EGFR-mutasjoner (dvs. T790M, G719X, S7681 og L861Q). Ekson 20-innsettingsko-mutasjon er ikke tillatt.

• Kvinnelige pasienter som ikke er avholdende (i tråd med det foretrukne og vanlige livsstilsvalget til pasienten) og har til hensikt å være seksuelt aktive med en mannlig partner, må bruke svært effektive prevensjonstiltak. Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig før den første dosen av en studiebehandling hvis de er i fertil alder; eller må ha bevis på ikke-fertil fødeevne ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal, definert som 50 år eller eldre og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
  • Kvinner under 50 år vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og har nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for institusjon.
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering (Ytterligere informasjon er tilgjengelig i vedlegg B (Definisjon av kvinner med fødselspotensial og akseptable prevensjonsmetoder).
• Mannlige pasienter må være villige til å bruke barriereprevensjon.

Ekskluderingskriterier:

• Kjent aktiv infeksjon med hepatitt C-virus (HVC) eller tuberkulose. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
• Kjent aktiv eller ukontrollert infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) (dvs. resultat av kjent positivt HBV-overflateantigen [HBsAg]).

Deltakere med HBV-infeksjon kan bare inkluderes hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

• Påvist fravær av HCV samtidig infeksjon eller historie med HCV samtidig infeksjon
• Påvist fravær av HIV-infeksjon

• Deltakere med aktiv HBV-infeksjon er kvalifisert hvis de er:

  • Får antiviral behandling i minst 6 uker før studiebehandling
  • HBV-DNA undertrykkes til <100 IE/ml
  • transaminasenivåer er under ULN.

• Deltakere med en løst eller kronisk infeksjon HBV er kvalifisert hvis de er:

  • Negativ for HBsAg og positiv for hepatitt B kjerneantistoff [anti-HBc IgG].
  • Mottak av antiviral profylakse i 2-4 uker før studiebehandling og 6-12 måneder (fastsettes av en hepatolog) etter behandling eller
  • Positiv for HBsAg, men har i >6 måneder hatt transaminasenivåer under ULN og HBV DNA-nivåer under <100 IE/mL (dvs. er i en inaktiv bærertilstand).

  • Mottak av antiviral profylakse i 2-4 uker før studiebehandling og 6-12 måneder (fastsettes av en hepatolog) etter behandling.

    • HIV aktiv infeksjon (f.eks. pasienter som får behandling for infeksjon)

Dersom deltakere med HIV-infeksjon inkluderes, er pasienter kun kvalifisert hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

• Udetekterbar viral RNA-belastning i 6 måneder
• CD4+-tall på >350 celler/μL
• Ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene

• Stabil i minst 4 uker på samme anti-HIV-medisiner

  • Tidligere sykehistorie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk signifikant ILD.

  • En historie med en annen primær malignitet, bortsett fra følgende:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥3 år før første dose av osimertinib og med lav potensiell risiko for residiv
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo malignitet uten tegn på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
  • Har preoperativ strålebehandling som en del av pleieplanen.
  • Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer som forårsaker manglende evne til å svelge osimertinib, eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av osimertinib.
  • Blandet småcellet og NSCLC-histologi.
  • T4-svulster som infiltrerer aorta, spiserøret og/eller hjertet; og/eller enhver voluminøs N2-sykdom.

  • Noen av følgende hjertekriterier:

    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av EKG-maskinavledet QTcF-verdi fra screeningklinikken
    • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, andregrads hjerteblokk og tredjegrads hjerteblokk.
    • Pasient med faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, elektrolyttavvik (inkludert serum/plasmakalium under den nedre grensen for normal [LLN]; serum/plasmamagnesium <LLN; serum/plasmakalsium <LLN , medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsade de Pointes (TdP).
  • For øyeblikket gravid (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer.
  • Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen med unntak av alopecia og grad 2 tidligere platinaterapirelatert nevropati.
  • Tidligere behandling (innen de siste 12 månedene) med systemisk anti-kreftbehandling for NSCLC inkludert kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, hormonbehandling eller et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel/produkt.
  • Tidligere behandling (innen de siste 12 månedene) med EGFR-TKI-behandling.
  • Nåværende bruk av medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke indusere av cytokrom P450(CYP)3A4, eller ute av stand til å stoppe bruken av slike medisiner minst 3 uker før første dose av studiebehandlingen.
  • Pågående behandling med immundempende legemidler (f.eks. metotreksat for revmatoid sykdom, kontinuerlige systemiske steroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, etc.).
  • Enhver større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) som skjedde innen 28 dager før den første dosen av osmertinib. Prosedyrer som plassering av vaskulær tilgang, biopsi via mediastinoskopi eller biopsi via videoassistert torakoskopisk kirurgi (VATS) er tillatt.
  • Involvering i planleggingen eller gjennomføringen av studien (gjelder både etterforskeransatte og/eller ansatte på studiestedet).
  • Behandling med et undersøkelseslegemiddel innen fem halveringstider av forbindelsen eller 3 måneder, avhengig av hva som er størst.
  • Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
  • Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med osimertinib uavhengig av behandlingsarmtildeling.
  • Tidligere påmelding i denne studien.
  • Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, hjelpestoffer i studien, legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse, eller anestetika.
  • Pasientens manglende evne til å forstå og/eller overholde studiemedisiner, prosedyrer og/eller oppfølging ELLER noen forhold som etter utforskerens mening kan gjøre pasienten ute av stand til å fullføre studien. .
  • Enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville forstyrre evalueringen av pasientsikkerhet eller studieresultater, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, aktive blødningsdiateser, ustabil angina pectoris, betydelig hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger fra studiebehandling betydelig, eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.