Neo-Bio-ADAURA: Vaiheen II tutkimus neoadjuvantti-osimertinibin resistenssimekanismien arvioimiseksi

Sisällyttämiskriteerit:

• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus kokeeseen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä. Tutkittavan on myös annettava suostumus korrelatiiviseen translaatiotutkimukseen.
• Mies- tai naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä vähintään 18-vuotiaita.
• Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu ei-squamous NSCLC, jossa on täysin resekoitavissa oleva (vaihe II-III) sairaus.

Huomautus: Endobronkiaalisen ultraäänitutkimuksen (EBUS)/bronkoskoopin paksuneulabiopsia on hyväksyttävä.

• Primaarisen NSCLC:n täydellinen kirurginen resektio on katsottava saavutettavissa olevan monitieteisen tiimiarvioinnin perusteella (johon tulisi kuulua onkologisiin toimenpiteisiin erikoistunut rintakirurgi).
• Suorituskykytila ​​(ECOG) 0-1 rekisteröinnin yhteydessä, ei heikentynyttä edellisten 2 viikon aikana ennen lähtötasoa tai ensimmäistä annostusta.
• Keuhkojen toimintatestitulokset mahdollistavat parantavan leikkauksen rintakehäkirurgin arvion mukaan.
• Sydämen toiminta ECHO-kardiografian tulosten mukaan mahdollistaa parantavan leikkauksen rintakehäkirurgin arvioiden mukaan.

• Sinulla on riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, mukaan lukien seuraavat:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5×109/l.
  • Verihiutalemäärä ≥ 100×109/l.
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl. Huomautus: Granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) tuen, verihiutaleiden ja verensiirtojen käyttö näiden kriteerien täyttämiseksi ei ole sallittua.
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN).
  • Kokonaisbilirubiini (TBL) ≤ 1,5 kertaa ULN tai potilailla, joilla on dokumentoitu/epäilty Gilbertin tauti, bilirubiini ≤ 2 kertaa ULN.
  • Kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (kreatiniinipuhdistuma voidaan mitata tai laskea Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä). Jos neoadjuvanttikemoterapia on osa neoadjuvanttihoitoa3, lasketun kreatiniinipuhdistuman on oltava ≥60 ml/min.
• Kehon paino > 30 kg.
• Odotettavissa oleva elinikä yli 6 kuukautta ennen ilmoittautumista.
• Kasvain, jossa on yksi kahdesta yleisestä EGFR-mutaatiosta, joiden tiedetään liittyvän EGFR-TKI-herkkyyteen (Ex19del, L858R), joko yksinään tai yhdessä muiden EGFR-mutaatioiden kanssa (eli T790M, G719X, S7681 ja L861Q). Eksonin 20 insertio-yhteismutaatio ei ole sallittua.

• Naispotilaiden, jotka eivät ole pidättyväisiä (potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaan) ja aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia mieskumppanin kanssa, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuslääkityksen antoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, seerumin raskaustesti vaaditaan ennen minkä tahansa tutkimushoidon ensimmäistä annosta, jos he ovat hedelmällisessä iässä; tai hänellä on oltava näyttöä siitä, ettei hän voi tulla raskaaksi, täyttämällä seulonnassa yksi seuraavista kriteereistä:

  • Postmenopausaalinen, määritellään vähintään 50-vuotiaaksi ja amenorreaksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ovat vaihdevuosien jälkeisellä alueella. instituutio.
  • Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidotuksella (Lisätietoja on liitteessä B (Siirtopotentiaalin ja hyväksyttävien ehkäisymenetelmien määritelmä).
• Miespotilaiden on oltava valmiita käyttämään esteehkäisyä.

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu aktiivinen hepatiitti C -viruksen (HVC) tai tuberkuloosin aiheuttama infektio. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
• Tunnettu aktiivinen tai hallitsematon hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttama infektio (eli tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeeni [HBsAg]).

Osallistujat, joilla on HBV-infektio, voidaan ottaa mukaan vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

• Osoitettu HCV-yhteisinfektion puuttuminen tai HCV-yhteisinfektion historia
• Osoitettu HIV-infektion puuttuminen

• Osallistujat, joilla on aktiivinen HBV-infektio, ovat kelpoisia, jos he ovat:

  • Antiviraalista hoitoa vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoitoa
  • HBV DNA suppressoituu alle 100 IU/ml
  • transaminaasiarvot ovat alle ULN.

• Osallistujat, joilla on parantunut tai krooninen HBV-infektio, ovat kelpoisia, jos he ovat:

  • Negatiivinen HBsAg:lle ja positiivinen hepatiitti B:n ydinvasta-aineelle [anti-HBc IgG].
  • Antivirusprofylaksia saaminen 2-4 viikkoa ennen tutkimushoitoa ja 6-12 kuukautta (hepatologin määrittelemä) hoidon jälkeen tai
  • Positiivinen HBsAg:lle, mutta yli 6 kuukauden ajan transaminaasitasot alle ULN:n ja HBV DNA -tasot alle 100 IU/ml (eli ovat inaktiivisessa kantajatilassa).

  • Antivirusprofylaksia 2-4 viikkoa ennen tutkimushoitoa ja 6-12 kuukauden ajan (hepatologin määrittelemä) hoidon jälkeen.

    • HIV-aktiivinen infektio (esim. potilaat, jotka saavat hoitoa infektioon)

Jos osallistujat, joilla on HIV-infektio, otetaan mukaan, potilaat ovat kelpoisia vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

• Havaitsematon viruksen RNA-kuorma 6 kuukauden ajan
• CD4+-määrä > 350 solua/μl
• Ei aiemmin ollut AIDSin määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisen 12 kuukauden aikana

• Vakaa vähintään 4 viikkoa samoilla HIV-lääkkeillä

  • Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti merkittävästä ILD:stä.

  • Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia, lukuun ottamatta seuraavia:

    • Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥3 vuotta ennen ensimmäistä osimertinibi-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo-maligniteetti ilman taudin merkkejä
    • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista.
  • Hänellä on ennen leikkausta sädehoitoa osana hoitosuunnitelmaa.
  • Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka aiheuttavat kyvyttömyyden niellä osimertinibia, tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi osimertinibin riittävän imeytymisen.
  • Sekoitettu piensolu- ja NSCLC-histologia.
  • T4-kasvaimet, jotka tunkeutuvat aorttaan, ruokatorveen ja/tai sydämeen; ja/tai mikä tahansa suuri N2-sairaus.

  • Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, saatu 3 EKG:stä käyttämällä seulontaklinikan EKG:n koneella saatua QTcF-arvoa
    • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, toisen asteen sydänkatkos ja kolmannen asteen sydänkatkos.
    • Potilaalla on tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, elektrolyyttihäiriöt (mukaan lukien seerumin/plasman kaliumpitoisuus normaalin alarajan alapuolella [LLN]; seerumi/plasman magnesium <LLN; seerumi/plasman kalsiumpitoisuus <LLN , synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan Torsade de Pointes (TdP).
  • Tällä hetkellä raskaana (varmistettu positiivisella raskaustestillä) tai imetät.
  • Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) luokka 1 tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 aiempaa platinahoitoon liittyvää neuropatiaa.
  • Aikaisempi hoito (viimeisten 12 kuukauden aikana) millä tahansa systeemisellä syövän vastaisella hoidolla NSCLC:hen mukaan lukien kemoterapia, biologinen hoito, immunoterapia, hormonihoito tai mikä tahansa tutkimuslääke/tuote.
  • Aikaisempi hoito (edellisen 12 kuukauden aikana) EGFR-TKI-hoidolla.
  • Sellaisten lääkkeiden tai yrttilisäaineiden nykyinen käyttö, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450(CYP)3A4:n indusoijia, tai ei pysty lopettamaan tällaisten lääkkeiden käyttöä vähintään 3 viikkoa ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista.
  • Jatkuva hoito immuunivastetta heikentävillä lääkkeillä (esim. metotreksaatti reumatautiin, jatkuvat systeemiset steroidit krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen jne.).
  • Mikä tahansa suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla), joka tapahtui 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä osimertinibi-annosta. Toimenpiteet, kuten verisuonten avaaminen, biopsia mediastinoskopialla tai biopsia videoavusteisella thoracoscopic kirurgialla (VATS) ovat sallittuja.
  • Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun tai suorittamiseen (koskee sekä tutkijahenkilöstöä että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
  • Hoito tutkimuslääkkeellä yhdisteen viiden puoliintumisajan tai 3 kuukauden sisällä sen mukaan, kumpi on suurempi.
  • Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
  • Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä osimertinibitutkimuksessa hoitohaaraan katsomatta.
  • Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen.
  • Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle, tutkimuslääkkeen apuaineille, lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka, tai anestesia-aineille.
  • Potilaan kyvyttömyys tutkijan näkemyksen mukaan ymmärtää ja/tai noudattaa tutkimuslääkkeitä, toimenpiteitä ja/tai seurantaa TAI olosuhteita, jotka tutkijan mielestä voivat estää potilaan suorittamasta tutkimusta .
  • Mikä tahansa sairaus, joka tutkijan mielestä häiritsisi potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten arviointia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, hallitsematon verenpainetauti, aktiivinen verenvuotodiateesi, epästabiili angina pectoris, merkittävä sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi tutkimushoidosta aiheutuvien haittavaikutusten riskiä tai vaarantavat potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.