CC-99282 + 利妥昔单抗早期 CART 治疗非霍奇金淋巴瘤

纳入标准：

• 获得参与研究的书面知情同意书以及健康保险流通与责任法案 (HIPAA) 授权发布个人健康信息
• 同意时年龄≥18岁
• B 细胞非霍奇金淋巴瘤的诊断，包括大 B 细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。 大B细胞亚型包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤（伯基特淋巴瘤除外）、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、惰性淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分 = 0-2
• 先前接受过标准护理 CD19 定向 CAR-T 细胞疗法，包括 axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel 或 lisocabtagene maraleucel
• CD19.CAR-T 输注后 60 天内使用 PET 进行 Pre-CART 成像。 如果患者接受桥接治疗，则鼓励将桥接治疗后 PET 评估作为机构指南的一部分，但不强制纳入
• 与基线前 CART PET 成像相比，CD19.CAR-T 输注后 30 天（+15/-5 天）的 PET/CT 客观反应证据。 本试验中的客观反应定义为氟脱氧葡萄糖 F-18 (FDG) 摄取减少或肿块大小减少，包括混合反应
• 本试验中定义的 CD19.CAR-T 反应欠佳的证据，在 CART 输注后 30 天（+15/-5 天）时 PET/CT 上的 Deauville 评分≥ 3

• 绝对中性粒细胞计数 ≥ 7.5 x 10^8/L（开始研究治疗前 14 天内获得）

  • 血液学实验室值应不使用生长因子或输血支持
  • 注意：研究期间实验室参数的变化不应被视为不良事件，除非它们符合方案概述的研究药物剂量修改标准和/或治疗期间较基线恶化

• 血红蛋白 ≥ 8 x 10^9/L（开始研究治疗前 14 天内获得）

  • 血液学实验室值应不使用生长因子或输血支持
  • 注意：研究期间实验室参数的变化不应被视为不良事件，除非它们符合方案概述的研究药物剂量修改标准和/或治疗期间较基线恶化

• 血小板 ≥ 50 x 10^9/L（开始研究治疗前 14 天内获得）

  • 血液学实验室值应不使用生长因子或输血支持
  • 注意：研究期间实验室参数的变化不应被视为不良事件，除非它们符合方案概述的研究药物剂量修改标准和/或治疗期间较基线恶化

• 估计肾小球滤过率 (eGFR)（基于慢性肾脏病流行病学协作 [CKD-EPI] * 患者体表面积 [BSA] [Du Bois 法]/1.73m^2） ≥ 45 ml/min（开始研究治疗前 14 天内获得）

  • 注意：研究期间实验室参数的变化不应被视为不良事件，除非它们符合方案概述的研究药物剂量修改标准和/或治疗期间较基线恶化

• 胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)。 即使总胆红素水平 > 2.0 mg/dL，如果患有吉尔伯特综合征的受试者的结合胆红素 < 2.0 × ULN）（在开始研究治疗前 14 天内获得），也可以入组

  • 注意：研究期间实验室参数的变化不应被视为不良事件，除非它们符合方案概述的研究药物剂量修改标准和/或治疗期间较基线恶化

• 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.0 × ULN（开始研究治疗前 14 天内获得）

  • 注意：研究期间实验室参数的变化不应被视为不良事件，除非它们符合方案概述的研究药物剂量修改标准和/或治疗期间较基线恶化

• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3.0 × ULN（开始研究治疗前 14 天内获得）

  • 注意：研究期间实验室参数的变化不应被视为不良事件，除非它们符合方案概述的研究药物剂量修改标准和/或治疗期间较基线恶化
• 患者必须能够提供足够的组织样本进行微小残留病 (MRD) 分析，以识别 (ID) 基线肿瘤脱氧核糖核酸 (DNA)。可接受 2 种组织形式：CART 后和 CC-99282 启动前的可选基线活检组织，或档案肿瘤组织（例如 福尔马林固定石蜡包埋 [FFPE] 肿瘤块）来自 CD19.CART 之前含有淋巴瘤的活检
• Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) > 470 ms
• 患者必须能够吞咽/吸收胶囊
• 有生育能力的女性在入组前 3 天内必须进行血清妊娠试验阴性。 妊娠测试必须在医学监督下进行，灵敏度最低为 25mIU/ml。 注：具有生育潜力的女性是指符合以下条件的女性：1) 在某个时间点已初潮，2) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 3) 尚未自然绝经（癌症治疗后闭经并不排除生育潜力） ) 至少连续 24 个月，即在之前连续 24 个月的任何时间有过月经。 必须提供绝经后状态的文件。 有关妊娠检测和育龄女性定义的更多信息，请参阅 CC-99282 妊娠预防计划文件
• 育龄女性必须使用 2 种有效的避孕方法，或同意从知情同意之日起，在开始 CC-99282 之前至少 28 天，在整个 CC-99282 治疗期间，不间断地完全禁欲。 ，在剂量中断期间以及最后一次服用戈尔卡多胺（BMS-986369）/CC-99282后至少6个月和2周。 两种避孕方法可以包括一种高效方法和一种附加有效（屏障）方法。 有关可接受方法的更多信息，请参阅 CC-99282 怀孕预防计划文件
• 有女性伴侣的男性受试者在服用 CC-99282 期间、剂量中断期间以及最后一次服用后至少 3 个月零 2 周内，必须完全禁欲或同意在与怀孕女性或育龄女性发生性接触时使用避孕套即使他已经成功进行了输精管结扎术，也必须服用 CC-99282 剂量。 CC-99282 怀孕预防计划文件中包含有关男性受试者预防怀孕的更多信息
• 既往患有或并发恶性肿瘤的受试者，其自然病史或治疗不会干扰实验方案的安全性或有效性评估，有资格参加试验
• 根据研究者或方案指定人员的判断，受试者愿意并且能够遵守研究程序

排除标准：

• 怀孕或哺乳（注意：当母亲正在接受研究治疗时，不能储存母乳以供将来使用，并且哺乳期女性必须同意在服用研究药物期间不进行母乳喂养）
• 不受控制的伴随疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）、不稳定型心绞痛、入组前 1 个月内发生心肌梗死、不受控制的心律失常、不受控制的癫痫发作或严重非代偿性高血压（收缩压≥180mmHg或舒张压≥120mmHg）
• 收到包含标准中规定以外的任何适应症的 CD19.CAR-T

• 同时使用强效 CYP3A 抑制剂和诱导剂。 示例包括（但不限于）：

  • CYP3A抑制剂：阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素。
  • CYP3A诱导剂：卡马西平、苯妥英和利福平。 能够摆脱中度 CYP3A 抑制剂/诱导剂的患者在开始研究治疗之前需要至少 14 天或 5 个半衰期（以较短者为准）的清除期
• 入组后 2 周或 5 个半衰期内正在积极接受或已经接受其他研究药物（包括草药补充剂）的患者