首次对 ONC-841 的安全性、耐受性、免疫原性和药代动力学进行人体研究

纳入标准：

1. 在进行任何研究相关活动之前必须签署书面知情同意书，并且必须能够了解试验的全部性质和目的，包括可能的风险和不利影响。
2. 筛查时年龄在 18 岁至 55 岁（含）的成年男性和女性。
3. 体重指数≥18.0且≤30.0kg/m2，筛查时体重（精确到小数点后一位）≥50kg。
4. 在首次研究药物给药前至少 3 个月内不吸烟（包括烟草、电子烟和大麻），并在筛选访视和第 -1 天登记时进行可替宁检测呈阴性。

5. 在筛选访视时和在评估表 (SoA) 中指定的时间点给药之前，身体健康，没有临床显着异常（PI 认为），包括：

   1. 体检无任何临床意义的发现；
   2. 仰卧（或半仰卧）位5分钟后收缩压在90～140mmHg（含）范围内，舒张压在40～90mmHg（含）范围内；
   3. 仰卧（或半仰卧）休息5分钟后心率在40至100 bpm（含）范围内；
   4. 体温（鼓膜或口腔）在 35.5°C 至 37.5°C（含）范围内；
   5. 血清化学、血液学、凝血和尿液分析测试中没有临床意义的发现（任何常规实验室测试可由 PI 酌情重复）；
   6. 三份 12 导联心电图（在志愿者仰卧（或半仰卧）至少 5 分钟后采集），使用 Fridericia 方法校正 QT 间期 (QTcF)，男性≤ 450 毫秒，女性≤ 470 毫秒，无临床上显着的异常。

6. 女性志愿者必须：

   A。具有非生育潜力，即进行绝育手术（筛查前至少 6 周进行子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）或绝经后，其中绝经期定义为在没有其他生物学原因的情况下闭经 12 个月。 55 岁以下的女性必须记录血清卵泡刺激素 (FSH) 水平 > 40mIU/mL，以确认绝经（正在接受激素替代疗法 (HRT) 的女性应提供证据证明她们已绝经或应绝经）排除，因为他们的绝经后状态无法通过测量 FSH 来确认 - 或者他们需要停止 HRT 以允许测量 FSH）。

   b. 如果具有生育潜力（定义为任何经历过初潮、未接受绝育手术且未绝经的女性），参与者：

   • 筛选访视时血清检测必须呈阴性，并且在开始研究药物前 24 小时内尿妊娠检测必须呈阴性；
   • 研究期间不得进行母乳喂养、哺乳或计划怀孕；
   • 必须同意不尝试怀孕；
   • 如果不完全是同性关系，则必须同意使用适当的避孕措施（定义为男性伴侣使用安全套，女性伴侣使用高效避孕方法；请参阅附录 5。 高效）避孕方式）签署同意书后、研究期间以及 EoS 访视后至少 30 天；
   • 必须同意在 EoS 就诊后至少 30 天内不捐献卵子。

7. 男性参与者，如果未进行绝育手术，必须同意：

   1. 在签署同意书后、研究期间以及 EoS 访视后至少 90 天不捐献精子；

排除标准：

1. 患有重大心血管、肺、肝、肾、血液、胃肠道、内分泌、免疫、皮肤或神经系统疾病的病史或存在，包括过去 3 个月内经 PI 确定具有临床意义的任何急性疾病或重大手术（参与者已解决）儿童哮喘可能包括在研究中）。
2. 目前的感染需要全身吸收抗生素、抗真菌、抗寄生虫或抗病毒药物。
3. 患有频繁或反复感染（定义为首次研究药物给药前 12 个月内发生≥3 次，或首次研究药物给药前 6 个月内发生 2 次）。
4. 过去 10 年内有任何恶性疾病史（不包括手术切除的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌）。
5. 存在来自但不限于免疫缺陷病症（例如常见变异性低丙种球蛋白血症）的临床相关免疫抑制。
6. 在研究期间或首次研究药物给药前 3 个月内使用或计划使用全身免疫抑制剂（例如，皮质类固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素）或免疫调节药物（例如，干扰素）（之前使用鼻喷雾剂治疗花粉热可能如果在研究药物给药前 > 30 天使用或由 PI 自行决定使用，则允许使用。
7. 尖端扭转型室性心动过速的危险因素史（包括长 QT 综合征或心源性猝死的家族史）或已知的心律失常。
8. 肝功能检查结果显示，γ 谷氨酰转移酶 (GGT)、胆红素（总胆红素、结合胆红素和非结合胆红素）、碱性磷酸酶 (ALP)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶的检测结果比正常上限 (ULN) 升高 1.5 倍以上（替代）。 如果志愿者的 ALP 和/或 ALT/AST 高于指定的限值，则由 PI 酌情决定，如果其水平没有伴随临床症状并被确定为正常变异，则可以将其纳入其中。
9. 筛查访视时，活性人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体或 Quantiferon Gold®（结核 (TB) 感染）检测结果呈阳性。
10. 存在胃肠道、肝脏、肾脏或其他已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的病症或有后遗症（如果该手术在 ≥ 3 个月前进行，则不排除之前进行胆囊和/或阑尾切除术）研究药物管理；如果少于 3 个月，如果 PI 认为适当，此类程序的历史仍可被视为非排他性）。
11. 使用 Cockcroft-Gault 公式估计肌酐清除率 (CrCl) < 60 mL/min 或血清肌酐高于 ULN 1.5 倍以上。

筛选访视前 12 周内有药物滥用或酒精滥用史（定义为平均每周超过 14 个标准饮酒量或任何一天定期饮用超过 4 个标准饮酒量；其中 1 个标准饮酒量为 10 克纯酒精，相当于 285 mL 啤酒 [4.9% Alc./Vol]、100 mL 葡萄酒 [12% Alc./Vol]、30 mL 烈酒 [40% Alc./Vol]。

13. 筛选访视或入住时（第-1天）滥用药物或酒精呼气测试结果呈阳性。

14. 在第一次研究药物给药前 10 天或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何处方药或非处方药（包括草药产品和激素补充剂） - 例外情况包括偶尔使用扑热息痛（剂量为每 6 小时 500 毫克，或每天最多 2 克，连续不超过 3 天）、布洛芬（剂量为每 6 小时 400 毫克，或每天最多 1.2 克，连续不超过 3 天）天）、外用药膏、维生素或膳食补充剂。

15. 表现出临床上显着的（需要干预，例如急诊室就诊、注射肾上腺素）过敏反应（例如食物、药物或特应性反应、哮喘发作），PI 认为这会干扰志愿者的能力参加审判。

16.已知对任何研究药物成分过敏。 17. 在首次研究药物给药前 14 天内（活病毒疫苗为 4 周内）接种过任何疫苗。

18. 对于有生育能力的女性，筛查访视时血清妊娠试验呈阳性，或入住时（第 -1 天）尿妊娠试验呈阳性（带有确认性血清妊娠试验）。

19.研究期间任何时间正在母乳喂养或计划母乳喂养的女性。

20. 首次研究药物给药前 30 天内捐献血液或血浆，或首次研究药物给药前 30 天内全血丢失超过 500 mL，或首次研究药物给药 1 年内接受过输血行政。

21. 在该试验中首次施用研究药物之前的 60 天或其他研究药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内，在另一项临床试验中使用研究药物进行治疗。

22. PI 认为志愿者可能患有的任何其他病症或既往治疗