První v lidské studii bezpečnosti, snášenlivosti, imunogenicity a farmakokinetiky ONC-841

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli činností souvisejících se studií musí dát písemný informovaný souhlas a musí být schopen porozumět úplné povaze a účelu hodnocení, včetně možných rizik a nepříznivých účinků.
2. Dospělí muži a ženy ve věku 18 až 55 let (včetně) při screeningu.
3. Index tělesné hmotnosti ≥ 18,0 a ≤ 30,0 kg/m2, s tělesnou hmotností (zaokrouhleno na 1 desetinné místo) ≥ 50 kg při screeningu.
4. Být nekuřák (včetně tabáku, e-cigaret a marihuany) alespoň 3 měsíce před prvním podáním studovaného léku a mít negativní test na kotinin při screeningové návštěvě a při check-inu v den -1.

5. Lékařsky zdravý bez klinicky významných abnormalit (podle názoru PI) při screeningové návštěvě a před podáním dávky v časových bodech uvedených v Plánech hodnocení (SoA), včetně:

   1. Fyzikální vyšetření bez jakýchkoli klinicky významných nálezů;
   2. Systolický krevní tlak v rozmezí 90 až 140 mmHg (včetně) a diastolický krevní tlak v rozmezí 40 až 90 mmHg (včetně) po 5 minutách v poloze na zádech (nebo pololehu);
   3. Srdeční frekvence v rozmezí 40 až 100 tepů za minutu (včetně) po 5 minutách odpočinku v poloze na zádech (nebo pololehu);
   4. Tělesná teplota (tympanická nebo orální) v rozmezí 35,5 °C až 37,5 °C (včetně);
   5. Žádné klinicky významné nálezy v chemii séra, hematologii, koagulaci a analýze moči (kterýkoli z rutinních laboratorních testů může být opakován podle uvážení PI);
   6. Triplikujte 12svodové EKG (pořízené poté, co byl dobrovolník vleže na zádech (nebo v pololeže) po dobu alespoň 5 minut) s QT intervalem korigovaným pomocí Fridericia metody (QTcF) ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy a ne klinicky významné abnormality.

6. Dobrovolnice musí:

   A. Být potenciálně plodný, tj. být chirurgicky sterilizován (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie alespoň 6 týdnů před screeningem) nebo být postmenopauzální, kde je menopauza definována jako 12 měsíců amenorey bez jiných biologických příčin. Ženy mladší 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza (ženy, které užívají hormonální substituční terapii (HRT), by měly prokázat, že jsou po menopauze nebo by měly být vyloučeno, protože jejich postmenopauzální stav nelze potvrdit měřením FSH – případně by musely přerušit HRT, aby bylo možné měřit FSH).

   b. Pokud je ve fertilním věku (definováno jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci a není postmenopauzální), účastník:

   • Musí mít negativní sérový test při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test v moči do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku;
   • Během období studie nesmí kojit, kojit nebo plánovat těhotenství;
   • Musí souhlasit, že se nepokusí otěhotnět;
   • Pokud se nejedná výhradně o vztahy osob stejného pohlaví, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (která je definována jako používání kondomu mužským partnerem v kombinaci s použitím vysoce účinné metody antikoncepce partnerkou; viz Příloha 5. Vysoce účinná Formy antikoncepce) po podepsání souhlasu, během studie a alespoň 30 dní po návštěvě EoS;
   • Musí souhlasit s tím, že nedaruje vajíčka alespoň 30 dní po návštěvě EoS.

7. Mužští účastníci, pokud nejsou chirurgicky sterilizováni, musí souhlasit s:

   1. Nedarovat sperma po podepsání souhlasu, během studie a alespoň 90 dnů po návštěvě EoS;

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo přítomnost významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického nebo neurologického onemocnění, včetně jakéhokoli akutního onemocnění nebo velkého chirurgického zákroku během posledních 3 měsíců, které PI označilo za klinicky významné (účastníci s vyřešeným do studie může být zařazeno dětské astma).
2. Současná infekce, která vyžaduje systémově absorbovaná antibiotika, antimykotika, antiparazitika nebo antivirotika.
3. Trpět častými nebo opakujícími se infekcemi (definované jako ≥3 výskyty během 12 měsíců před prvním podáním studovaného léku nebo 2 výskyty během 6 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku).
4. Jakákoli anamnéza maligního onemocnění za posledních 10 let (nezahrnuje chirurgicky resekovaný kožní spinocelulární nebo bazaliom).
5. Přítomnost klinicky relevantní imunosuprese z, ale bez omezení na, stavy imunodeficience, jako je běžná variabilní hypogamaglobulinémie.
6. Použití nebo plány na použití systémových imunosupresiv (např. kortikosteroidy, metotrexát, azathioprin, cyklosporin) nebo imunomodulačních léků (např. interferon) během studie nebo do 3 měsíců před prvním podáním studijního léku (předchozí použití nosních sprejů na sennou rýmu může být povoleno, pokud je použito > 30 dní před podáním studovaného léku nebo alternativně podle uvážení PI).
7. Anamnéza rizikových faktorů pro torsade de pointes (včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé srdeční smrti) nebo známé arytmie.
8. Výsledky jaterních testů zvýšené více než 1,5krát nad horní hranici normy (ULN) pro gama glutamyltransferázu (GGT), bilirubin (celkový, konjugovaný a nekonjugovaný), alkalickou fosfatázu (ALP), aspartátaminotransferázu (AST) nebo alaninaminotransferázu (ALT). Dobrovolníci s ALP a/nebo ALT/AST nad specifikované limity mohou být zahrnuti, podle uvážení PI, pokud hladiny nejsou doprovázeny klinickými příznaky a jsou určeny jako normální varianty.
9. Pozitivní výsledky testů na aktivní virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo Quantiferon Gold® (infekce tuberkulózy (TB)) při screeningové návštěvě.
10. Přítomnost nebo následky gastrointestinálních, jaterních, ledvinových nebo jiných stavů, o kterých je známo, že interferují s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků (předchozí odstranění žlučníku a/nebo slepého střeva není vyloučeno, pokud byl zákrok proveden ≥ 3 měsíce před studovat podávání léků; pokud je to méně než 3 měsíce, lze historii takových postupů stále považovat za nevylučující, pokud to PI považuje za vhodné).
11. Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) < 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo sérového kreatininu více než 1,5krát nad ULN.

Anamnéza zneužívání návykových látek nebo zneužívání alkoholu během 12 týdnů před screeningovou návštěvou (definováno jako více než průměrně 14 standardních nápojů za týden nebo pravidelná konzumace více než 4 standardních nápojů v kterýkoli den; kde 1 standardní nápoj je 10 g čistého alkoholu a odpovídá 285 ml piva [4,9 % Alc./Vol], 100 ml vína [12 % Alc./Vol], 30 ml lihu [40 % Alc./Vol]).

13. Pozitivní výsledky dechové zkoušky na drogy nebo alkohol při screeningové návštěvě nebo při nástupu (den -1).

14. Použití jakéhokoli léku na předpis nebo volně prodejného léku (včetně rostlinných produktů a hormonálních doplňků) během 10 dnů nebo 5 poločasů léku (podle toho, co je delší) před prvním podáním léku ve studii – výjimky zahrnují příležitostné použití paracetamolu (dávky 500 mg až každých 6 hodin nebo maximálně 2 g denně po dobu ne delší než 3 po sobě jdoucí dny), ibuprofenu (dávky 400 mg až každých 6 hodin nebo maximálně 1,2 g denně po dobu nejvýše 3 po sobě jdoucích dnů dny), lokální masti a vitamíny nebo doplňky stravy.

15. Prokázané klinicky významné (vyžadovaný zásah, např. návštěva pohotovosti, podání epinefrinu) alergické reakce (např. reakce na jídlo, léky nebo atopické reakce, astmatické epizody), které by podle názoru PI narušovaly schopnost dobrovolníka zúčastnit se soudu.

16. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku. 17. Použití jakýchkoliv vakcinací během 14 dnů (do 4 týdnů u živých virových vakcín) před prvním podáním studovaného léku.

18. U žen ve fertilním věku pozitivní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě nebo pozitivní těhotenský test v moči (s potvrzujícím těhotenským testem v séru) při kontrole (den -1).

19. Ženy, které kojí nebo plánují kojit kdykoli během studie.

20. Darování krve nebo plazmy během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo ztráta plné krve více než 500 ml během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo přijetí krevní transfuze během 1 roku od prvního studovaného léku správa.

21. Léčba hodnoceným lékem v jiném klinickém hodnocení během 60 dnů nebo 5 poločasů druhého hodnoceného léku (podle toho, co je delší) před prvním podáním hodnoceného léku v tomto hodnocení.

22. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, které by podle názoru PI způsobily dobrovolníka