Un primo studio sull'uomo sulla sicurezza, tollerabilità, immunogenicità e farmacocinetica dell'ONC-841

Criterio di inclusione:

1. Deve aver dato il consenso informato scritto prima che venga svolta qualsiasi attività correlata allo studio e deve essere in grado di comprendere l'intera natura e lo scopo della sperimentazione, compresi i possibili rischi ed effetti avversi.
2. Uomini e donne adulti, di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) allo screening.
3. Indice di massa corporea ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2, con un peso corporeo (fino a 1 cifra decimale) ≥ 50 kg allo screening.
4. Essere non fumatori (incluso tabacco, sigarette elettroniche e marijuana) per almeno 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio e avere un test negativo per la cotinina alla visita di screening e al check-in il Giorno -1.

5. Sano dal punto di vista medico, senza anomalie clinicamente significative (a giudizio del PI) alla visita di screening e prima della somministrazione ai tempi indicati nei Programmi di valutazione (SoA), tra cui:

   1. Esame obiettivo senza risultati clinicamente significativi;
   2. Pressione arteriosa sistolica compresa tra 90 e 140 mmHg (incluso) e pressione arteriosa diastolica compresa tra 40 e 90 mmHg (incluso) dopo 5 minuti in posizione supina (o semi-supina);
   3. Frequenza cardiaca compresa tra 40 e 100 bpm (inclusi) dopo 5 minuti di riposo in posizione supina (o semi-supina);
   4. Temperatura corporea (timpanica o orale) compresa tra 35,5°C e 37,5°C (inclusi);
   5. Nessun risultato clinicamente significativo nei test sierochimici, ematologici, di coagulazione e di analisi delle urine (qualsiasi test di laboratorio di routine può essere ripetuto a discrezione del PI);
   6. ECG a 12 derivazioni triplicato (effettuato dopo che il volontario è stato supino (o semi-supino) per almeno 5 minuti) con un intervallo QT corretto utilizzando il metodo Fridericia (QTcF) ≤ 450 msec per i maschi e ≤ 470 msec per le femmine e senza anomalie clinicamente significative.

6. Le volontarie donne devono:

   UN. Non essere potenzialmente fertile, ovvero essere sterilizzata chirurgicamente (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale almeno 6 settimane prima dello screening) o essere in postmenopausa, dove la menopausa è definita come 12 mesi di amenorrea in assenza di altre cause biologiche. Le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello sierico documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa (le donne che stanno assumendo terapia ormonale sostitutiva (TOS) devono fornire prova di essere in post-menopausa o essere in esclusi poiché il loro stato post-menopausale non può essere confermato misurando l'FSH - in alternativa dovrebbero interrompere la TOS per consentire la misurazione dell'FSH).

   B. Se potenzialmente fertile (definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica e non è in postmenopausa), la partecipante:

   • Deve avere un test sul siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio;
   • Non deve allattare, allattare o pianificare una gravidanza durante il periodo di studio;
   • Deve accettare di non tentare una gravidanza;
   • Se non esclusivamente in relazioni omosessuali, deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (che è definito come l'uso di un preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte della partner femminile; fare riferimento all'Appendice 5. Altamente efficace Forme di contraccezione) dopo aver firmato il consenso, durante lo studio e almeno 30 giorni dopo la visita EoS;
   • Deve accettare di non donare ovuli per almeno 30 giorni dopo la visita EoS.

7. I partecipanti di sesso maschile, se non sterilizzati chirurgicamente, devono accettare di:

   1. Non donare lo sperma dopo aver firmato il consenso, durante lo studio e almeno 90 giorni dopo la visita EoS;

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o presenza di malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche o neurologiche significative, inclusa qualsiasi malattia acuta o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 3 mesi determinato dal PI come clinicamente significativo (partecipanti con risoluzione risolta l’asma infantile può essere inclusa nello studio).
2. Infezione in corso che richiede farmaci antibiotici, antifungini, antiparassitari o antivirali assorbiti per via sistemica.
3. Soffrire di infezioni frequenti o ricorrenti (definite come ≥ 3 casi nei 12 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio o 2 casi nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio).
4. Qualsiasi storia di malattia maligna negli ultimi 10 anni (esclude carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle resecato chirurgicamente).
5. Presenza di immunosoppressione clinicamente rilevante derivante, ma non limitata a, da condizioni di immunodeficienza come l'ipogammaglobulinemia variabile comune.
6. Uso o pianificazione di utilizzare farmaci immunosoppressori sistemici (ad es. corticosteroidi, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o farmaci immunomodulanti (ad es. interferone) durante lo studio o entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio (l'uso precedente di spray nasali per il raffreddore da fieno può essere consentito se utilizzato > 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio o in alternativa a discrezione del PI).
7. Storia di fattori di rischio per torsione di punta (inclusa una storia familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa) o aritmia nota.
8. Risultati dei test di funzionalità epatica aumentati di oltre 1,5 volte rispetto al limite superiore della norma (ULN) per la gamma glutamil transferasi (GGT), la bilirubina (totale, coniugata e non coniugata), la fosfatasi alcalina (ALP), l'aspartato aminotransferasi (AST) o l'alanina aminotransferasi (ALT). I volontari con ALP e/o ALT/AST superiori ai limiti specificati possono essere inclusi, a discrezione del PI, se i livelli non sono accompagnati da segni clinici e sono determinati come varianti normali.
9. Risultati positivi del test per il virus attivo dell'immunodeficienza umana (HIV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) o il Quantiferon Gold® (infezione da tubercolosi (TB)) alla visita di screening.
10. Presenza o postumi di patologie gastrointestinali, epatiche, renali o altre patologie note per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci (la precedente rimozione della cistifellea e/o dell'appendice non è esclusiva se la procedura è stata intrapresa ≥ 3 mesi prima per studiare la somministrazione di farmaci; se inferiore a 3 mesi, l'anamnesi di tali procedure può comunque essere considerata non escludente se ritenuta opportuna dal PI).
11. Clearance della creatinina stimata (CrCl) < 60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o creatinina sierica più di 1,5 volte superiore all'ULN.

Storia di abuso di sostanze o abuso di alcol nelle 12 settimane precedenti la visita di screening (definita come più di una media di 14 bevande standard a settimana o consumo regolare di più di 4 bevande standard in un giorno; dove 1 bevanda standard equivale a 10 g di alcol puro ed equivale a 285 mL di birra [4,9% Alc./Vol], 100 mL di vino [12% Alc./Vol], 30 mL di spirito [40% Alc./Vol]).

13. Risultati positivi per droghe d'abuso o test sull'alito alcolico alla visita di screening o al check-in (giorno -1).

14. Uso di qualsiasi farmaco da prescrizione o da banco (compresi prodotti erboristici e integratori ormonali) entro 10 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio - le eccezioni includono l'uso occasionale di paracetamolo (dosi di 500 mg fino a ogni 6 ore o 2 g al giorno massimo per non più di 3 giorni consecutivi), ibuprofene (dosi di 400 mg fino a ogni 6 ore o 1,2 g al giorno massimo per non più di 3 giorni consecutivi giorni), unguenti topici e vitamine o integratori alimentari.

15. Reazioni allergiche clinicamente significative dimostrate (intervento richiesto, ad es. visita al pronto soccorso, somministrazione di epinefrina) (ad es. reazioni alimentari, farmacologiche o atopiche, episodi asmatici) che, a parere del PI, potrebbero interferire con la capacità del volontario di partecipare al processo.

16. Ipersensibilita' nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco in studio. 17. Utilizzo di eventuali vaccinazioni entro 14 giorni (entro 4 settimane per i vaccini con virus vivi) prima della prima somministrazione del farmaco in studio.

18. Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero positivo alla visita di screening o test di gravidanza su urine positivo (con test di gravidanza su siero di conferma) al momento del check-in (giorno -1).

19. Donne che stanno allattando o pianificando di allattare in qualsiasi momento durante lo studio.

20. Donazione di sangue o plasma entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o perdita di sangue intero superiore a 500 ml entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o ricezione di una trasfusione di sangue entro 1 anno dal primo farmaco in studio amministrazione.

21. Trattamento con un farmaco sperimentale in un altro studio clinico entro 60 giorni o 5 emivite dell'altro farmaco sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco in studio in questo studio.

22. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, a giudizio del PI, renderebbe il volontario