Eine erste Humanstudie zur Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und Pharmakokinetik von ONC-841

Einschlusskriterien:

1. Sie müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben, bevor studienbezogene Aktivitäten durchgeführt werden, und Sie müssen in der Lage sein, die volle Art und den Zweck der Studie, einschließlich möglicher Risiken und Nebenwirkungen, zu verstehen.
2. Erwachsene Männer und Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren beim Screening.
3. Body-Mass-Index ≥ 18,0 und ≤ 30,0 kg/m2, mit einem Körpergewicht (auf eine Dezimalstelle genau) ≥ 50 kg beim Screening.
4. Seien Sie seit mindestens 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments Nichtraucher (einschließlich Tabak, E-Zigaretten und Marihuana) und weisen Sie beim Screening-Besuch und beim Check-in am ersten Tag einen negativen Test auf Cotinin auf.

5. Medizinisch gesund ohne klinisch signifikante Anomalien (nach Meinung des PI) beim Screening-Besuch und vor der Dosierung zu den in den Beurteilungsplänen (SoA) angegebenen Zeitpunkten, einschließlich:

   1. Körperliche Untersuchung ohne klinisch bedeutsame Befunde;
   2. Systolischer Blutdruck im Bereich von 90 bis 140 mmHg (einschließlich) und diastolischer Blutdruck im Bereich von 40 bis 90 mmHg (einschließlich) nach 5 Minuten in Rückenlage (oder Halbrückenlage);
   3. Herzfrequenz im Bereich von 40 bis 100 Schlägen pro Minute (einschließlich) nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage (oder Halbrückenlage);
   4. Körpertemperatur (Trommelfell oder oral) im Bereich von 35,5 °C bis 37,5 °C (einschließlich);
   5. Keine klinisch signifikanten Befunde bei Serumchemie-, Hämatologie-, Gerinnungs- und Urinanalysetests (jeder routinemäßige Labortest kann nach Ermessen des PI wiederholt werden);
   6. Dreifaches 12-Kanal-EKG (aufgenommen, nachdem der Freiwillige mindestens 5 Minuten lang auf dem Rücken (oder halb auf dem Rücken) gelegen hat) mit einem nach der Fridericia-Methode korrigierten QT-Intervall (QTcF) ≤ 450 ms für Männer und ≤ 470 ms für Frauen und nein klinisch signifikante Anomalien.

6. Weibliche Freiwillige müssen:

   A. Nicht gebärfähig sein, d. h. chirurgisch sterilisiert sein (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie mindestens 6 Wochen vor dem Screening) oder postmenopausal sein, wobei Menopause als 12-monatige Amenorrhoe ohne andere biologische Ursachen definiert ist. Frauen unter 55 Jahren müssen einen dokumentierten Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) von > 40 mIU/ml haben, um die Menopause zu bestätigen (Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) einnehmen, sollten den Nachweis erbringen, dass sie sich in der Postmenopause befinden oder sein sollten). ausgeschlossen, da ihr postmenopausaler Status nicht durch die Messung von FSH bestätigt werden kann – alternativ müssten sie die HRT stoppen, um eine FSH-Messung zu ermöglichen).

   B. Wenn die Teilnehmerin im gebärfähigen Alter ist (definiert als jede Frau, die eine Menarche erlebt hat, sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat und nicht postmenopausal ist), muss sie:

   • Beim Screening-Besuch muss ein negativer Serumtest und innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.
   • Darf während des Studienzeitraums nicht stillen, stillen oder eine Schwangerschaft planen;
   • Muss zustimmen, keinen Versuch zu unternehmen, schwanger zu werden;
   • Wenn Sie nicht ausschließlich in gleichgeschlechtlichen Beziehungen leben, müssen Sie einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (definiert als die Verwendung eines Kondoms durch den männlichen Partner in Kombination mit der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode durch die Partnerin; siehe Anhang 5. Hochwirksam). Formen der Empfängnisverhütung) nach Unterzeichnung der Einwilligung, während der Studie und mindestens 30 Tage nach dem EoS-Besuch;
   • Muss zustimmen, mindestens 30 Tage nach dem EoS-Besuch keine Eizellen zu spenden.

7. Männliche Teilnehmer müssen, wenn sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden, Folgendem zustimmen:

   1. Spenden Sie kein Sperma nach Unterzeichnung der Einwilligung, während der Studie und mindestens 90 Tage nach dem EoS-Besuch.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese oder Vorhandensein einer signifikanten kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, renalen, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, immunologischen, dermatologischen oder neurologischen Erkrankung, einschließlich aller akuten Erkrankungen oder größeren chirurgischen Eingriffe innerhalb der letzten 3 Monate, die vom PI als klinisch signifikant eingestuft wurden (Teilnehmer mit gelöster Erkrankung). Asthma im Kindesalter kann in die Studie einbezogen werden).
2. Aktuelle Infektion, die systemisch aufgenommene antibiotische, antimykotische, antiparasitäre oder antivirale Medikamente erfordert.
3. An häufigen oder wiederkehrenden Infektionen leiden (definiert als ≥3 Vorkommnisse in den 12 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder 2 Vorkommnisse in den 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments).
4. Jegliche Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen in den letzten 10 Jahren (ausgenommen chirurgisch resezierte Plattenepithelkarzinome der Haut oder Basalzellkarzinome).
5. Vorliegen einer klinisch relevanten Immunsuppression aufgrund von Immundefizienzzuständen wie häufig variabler Hypogammaglobulinämie, ist aber nicht darauf beschränkt.
6. Verwendung oder geplante Anwendung systemischer immunsuppressiver (z. B. Kortikosteroide, Methotrexat, Azathioprin, Ciclosporin) oder immunmodulierender Medikamente (z. B. Interferon) während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (vorherige Verwendung von Nasensprays gegen Heuschnupfen). zulässig sein, wenn die Anwendung > 30 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfolgt oder alternativ nach Ermessen des PI).
7. Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes (einschließlich einer Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod) oder einer bekannten Arrhythmie.
8. Die Ergebnisse der Leberfunktionstests lagen um mehr als das 1,5-Fache über der oberen Normgrenze (ULN) für Gammaglutamyltransferase (GGT), Bilirubin (gesamt, konjugiert und unkonjugiert), alkalische Phosphatase (ALP), Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT). Freiwillige mit ALP und/oder ALT/AST über den angegebenen Grenzwerten können nach Ermessen des PI einbezogen werden, wenn die Werte nicht von klinischen Anzeichen begleitet werden und sich als normale Varianten erweisen.
9. Positive Testergebnisse für aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder Quantiferon Gold® (Tuberkulose (TB)-Infektion) beim Screening-Besuch.
10. Vorliegen oder Folgeerscheinungen von Magen-Darm-, Leber-, Nieren- oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen (eine vorherige Entfernung der Gallenblase und/oder des Blinddarms ist kein Ausschluss, wenn der Eingriff ≥ 3 Monate zuvor durchgeführt wurde). um die Arzneimittelverabreichung zu studieren; wenn weniger als 3 Monate vergangen sind, kann die Vorgeschichte solcher Verfahren immer noch als nicht ausschließend angesehen werden, wenn dies vom PI als angemessen erachtet wird.
11. Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) < 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder Serumkreatinin mehr als 1,5-fach über dem ULN.

Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening-Besuch (definiert als mehr als durchschnittlich 14 Standardgetränke pro Woche oder regelmäßiger Konsum von mehr als 4 Standardgetränken an einem Tag; wobei 1 Standardgetränk 10 g enthält). reiner Alkohol und entspricht 285 ml Bier [4,9 % Alkohol/Vol.], 100 ml Wein [12 % Alkohol/Vol.], 30 ml Spiritus [40 % Alkohol/Vol.]).

13. Positive Ergebnisse eines Drogen- oder Alkohol-Atemtests beim Screening-Besuch oder beim Check-in (Tag -1).

14. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamenten (einschließlich pflanzlicher Produkte und Hormonpräparate) innerhalb von 10 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments – Ausnahmen umfassen gelegentlichen Gebrauch Paracetamol (Dosen von 500 mg bis zu alle 6 Stunden oder maximal 2 g pro Tag für nicht mehr als 3 aufeinanderfolgende Tage), Ibuprofen (Dosen von 400 mg bis zu alle 6 Stunden oder maximal 1,2 g pro Tag für nicht mehr als 3 aufeinanderfolgende Tage). Tage), topische Salben und Vitamine oder Nahrungsergänzungsmittel.

15. Nachgewiesene klinisch signifikante (erforderliche Intervention, z. B. Besuch in der Notaufnahme, Verabreichung von Adrenalin) allergische Reaktionen (z. B. Nahrungsmittel-, Arzneimittel- oder atopische Reaktionen, asthmatische Episoden), die nach Ansicht des PI die Fähigkeit des Freiwilligen beeinträchtigen würden an der Verhandlung teilnehmen.

16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe des Studienmedikaments. 17. Verwendung jeglicher Impfungen innerhalb von 14 Tagen (innerhalb von 4 Wochen bei Lebendimpfstoffen) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.

18. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein positiver Serum-Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch oder ein positiver Urin-Schwangerschaftstest (mit bestätigendem Serum-Schwangerschaftstest) beim Check-in (Tag -1).

19. Frauen, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie stillen oder stillen möchten.

20. Blut- oder Plasmaspende innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Verlust von Vollblut von mehr als 500 ml innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb eines Jahres nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments Verwaltung.

21. Behandlung mit einem Prüfpräparat in einer anderen klinischen Studie innerhalb von 60 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des anderen Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats in dieser Studie.

22.Jede andere Erkrankung oder vorherige Therapie, die nach Ansicht des PI den Freiwilligen beeinträchtigen würde