Ensimmäinen ihmistutkimus ONC-841:n turvallisuudesta, siedettävyydestä, immunogeenisuudesta ja farmakokinetiikasta

Sisällyttämiskriteerit:

1. Hänen on täytynyt antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimien suorittamista, ja hänen on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen koko luonne ja tarkoitus, mukaan lukien mahdolliset riskit ja haittavaikutukset.
2. Aikuiset miehet ja naiset, 18-55-vuotiaat (mukaan lukien) seulonnassa.
3. Painoindeksi ≥ 18,0 ja ≤ 30,0 kg/m2, ruumiinpaino (1 desimaalin tarkkuudella) ≥ 50 kg seulonnassa.
4. Ole tupakoimaton (mukaan lukien tupakka, sähkösavukkeet ja marihuana) vähintään 3 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa ja kotiniinitesti on negatiivinen seulontakäynnillä ja lähtöselvityksessä päivänä -1.

5. Lääketieteellisesti terve ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia (PI:n mielestä) seulontakäynnillä ja ennen annostusta arviointiaikatauluissa (SoA) ilmoitettuina aikoina, mukaan lukien:

   1. Fyysinen tutkimus ilman kliinisesti merkittäviä löydöksiä;
   2. Systolinen verenpaine välillä 90 - 140 mmHg (mukaan lukien) ja diastolinen verenpaine välillä 40 - 90 mmHg (mukaan lukien) 5 minuutin makuu-asennossa (tai puolimakaavassa asennossa);
   3. Syke alueella 40–100 lyöntiä minuutissa (mukaan lukien) 5 minuutin levon jälkeen makuuasennossa (tai puolimakaavassa);
   4. ruumiinlämpö (tympanillinen tai suun kautta) 35,5 °C - 37,5 °C (mukaan lukien);
   5. Ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä seerumin kemiallisissa, hematologisissa, hyytymis- ja virtsaanalyyseissä (kaikki rutiinilaboratoriotestit voidaan toistaa PI:n harkinnan mukaan);
   6. Kolminkertainen 12-kytkentäinen EKG (otettu sen jälkeen, kun vapaaehtoinen on ollut makuuasennossa (tai puolimakaavassa) vähintään 5 minuuttia) ja QT-aika, joka on korjattu Fridericia-menetelmällä (QTcF) ≤ 450 ms miehillä ja ≤ 470 ms naisilla ja ei kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia.

6. Naispuolisten vapaaehtoisten tulee:

   a. Olla ei-hedelmällinen eli olla kirurgisesti steriloitu (kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto vähintään 6 viikkoa ennen seulontaa) tai olla postmenopausaalinen, jolloin vaihdevuodet määritellään 12 kuukauden amenorreaksi ilman muita biologisia syitä. Alle 55-vuotiailla naisilla on oltava dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi (hormonikorvaushoitoa (HRT) saavien naisten tulee todistaa, että he ovat postmenopausaalisilla tai poissuljettu, koska heidän postmenopausaalista tilaa ei voida vahvistaa mittaamalla FSH - vaihtoehtoisesti heidän on lopetettava hormonikorvaushoito, jotta FSH voidaan mitata).

   b. Jos on hedelmällisessä iässä (määritelty naiseksi, joka on kokenut kuukautisten ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia ja joka ei ole postmenopausaalinen), osallistuja:

   • On oltava negatiivinen seerumitesti seulontakäynnillä ja negatiivinen virtsan raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista;
   • Ei saa imettää, imettää tai suunnitella raskautta tutkimusjakson aikana;
   • On suostuttava siihen, että et yritä tulla raskaaksi;
   • Jos ei ole yksinomaan samaa sukupuolta olevien parisuhteessa, on suostuttava riittävän ehkäisyn käyttöön (joka määritellään mieskumppanin käyttämäksi kondomin ja naiskumppanin erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön; katso liite 5. Erittäin tehokas Ehkäisymuodot) suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen, tutkimuksen aikana ja vähintään 30 päivää EoS-käynnin jälkeen;
   • On suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja vähintään 30 päivään EoS-käynnin jälkeen.

7. Miesosallistujien, ellei niitä ole steriloitu kirurgisesti, on hyväksyttävä:

   1. Älä luovuta siittiöitä suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen, tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivää EoS-käynnin jälkeen;

Poissulkemiskriteerit:

1. Merkittävän sydän- ja verisuoni-, keuhko-, maksa-, munuais-, hematologinen, maha-suolikanavan, endokriininen, immunologinen, dermatologinen tai neurologinen sairaus, mukaan lukien mikä tahansa akuutti sairaus tai suuri leikkaus viimeisten 3 kuukauden aikana, tai esiintyminen PI:n mukaan kliinisesti merkitseväksi (osallistujat, joiden tilanne on parantunut) lapsuuden astma voidaan sisällyttää tutkimukseen).
2. Nykyinen infektio, joka vaatii systeemisesti imeytyvää antibiootti-, sieni-, lois- tai viruslääkkeitä.
3. Kärsivät toistuvista tai toistuvista infektioista (määriteltynä ≥ 3 esiintymistä 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa tai 2 esiintymistä 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa).
4. Mikä tahansa pahanlaatuinen sairaus viimeisten 10 vuoden aikana (ei sisällä kirurgisesti leikattua ihon okasolusyöpää tai tyvisolusyöpää).
5. Kliinisesti merkityksellinen immunosuppressio, joka johtuu, mutta ei niihin rajoittuen, immuunipuutostiloista, kuten tavallisesta muuttuvasta hypogammaglobulinemiasta.
6. Systeemisten immunosuppressiivisten (esim. kortikosteroidien, metotreksaatin, atsatiopriinin, syklosporiinin) tai immunomoduloivien lääkkeiden (esim. interferonin) käyttö tai aiot käyttää tutkimuksen aikana tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa (aiempi nenäsumutteiden käyttö heinänuhaan saattaa sallitaan, jos sitä käytetään > 30 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista tai vaihtoehtoisesti PI:n harkinnan mukaan).
7. Torsade de pointesin riskitekijöitä (mukaan lukien suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai äkillinen sydänkuolema) tai tunnettu rytmihäiriö.
8. Maksan toimintatestitulokset nousivat yli 1,5 kertaa normaalin ylärajan (ULN) yläpuolelle gammaglutamyylitransferaasin (GGT), bilirubiinin (kokonais-, konjugoitu ja konjugoimaton), alkalisen fosfataasin (ALP), aspartaattiaminotransferaasin (AST) tai alaniiniaminotransferaasin osalta (ALT). Vapaaehtoiset, joiden ALP ja/tai ALT/AST ylittävät määritellyt rajat, voidaan ottaa mukaan PI:n harkinnan mukaan, jos tasoihin ei liity kliinisiä oireita ja ne määritetään normaaleiksi muunnelmiksi.
9. Positiiviset testitulokset aktiiviselle ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille tai Quantiferon Gold®:lle (tuberkuloosi (TB) -infektio) seulontakäynnillä.
10. Ruoansulatuskanavan, maksan, munuaisten tai muiden sairauksien esiintyminen tai seurauksia, joiden tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä (aiempi sappirakon ja/tai umpilisäkkeen poisto ei ole poissulkeva, jos toimenpide tehtiin vähintään 3 kuukautta ennen tutkia lääkkeiden antamista; jos se on alle 3 kuukautta, tällaisten toimenpiteiden historiaa voidaan silti pitää ei poissulkevana, jos PI katsoo sen asianmukaiseksi).
11. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) < 60 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla tai seerumin kreatiniini yli 1,5 kertaa ULN:n yläpuolella.

Aiempi päihteiden tai alkoholin väärinkäyttö 12 viikon aikana ennen seulontakäyntiä (määriteltynä yli keskimäärin 14 vakiojuomaa viikossa tai yli 4 vakiojuoman säännöllistä juomista yhtenä päivänä; jos 1 standardijuoma on 10 g puhdasta alkoholia ja vastaa 285 ml olutta [4,9 % alk./tilavuus], 100 ml viiniä [12 % alk./tilavuus], 30 ml väkevää alkoholia [40 % alk./til.]).

13. Positiiviset huumeiden väärinkäytön tai alkoholin hengitystestin tulokset seulontakäynnillä tai lähtöselvityksessä (päivä -1).

14. Minkä tahansa resepti- tai käsikauppalääkkeen (mukaan lukien kasviperäiset tuotteet ja hormonilisät) käyttö 10 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa - poikkeuksia ovat satunnainen käyttö parasetamolia (500 mg annokset 6 tunnin välein tai enintään 2 g päivässä enintään 3 peräkkäisenä päivänä), ibuprofeenia (annokset 400 mg 6 tunnin välein tai 1,2 g vuorokaudessa enintään 3 peräkkäisenä päivä), paikalliset voiteet ja vitamiinit tai ravintolisät.

15. Osoittautuneita kliinisesti merkittäviä (tarvittava interventio, esim. ensiapukäynti, epinefriinin antaminen) allergisia reaktioita (esim. ruoka-, lääke- tai atooppiset reaktiot, astmakohtaukset), jotka PI:n mielestä häiritsevät vapaaehtoisen kykyä osallistua oikeudenkäyntiin.

16. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle. 17. Kaikkien rokotusten käyttö 14 päivän sisällä (elävien virusrokotteiden osalta 4 viikon sisällä) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.

18. Hedelmällisessä iässä oleville naisille positiivinen seerumin raskaustesti seulontakäynnillä tai positiivinen virtsaraskaustesti (vahvistava seerumiraskaustesti) sisäänkirjautumisen yhteydessä (päivä -1).

19. Naiset, jotka imettävät tai suunnittelevat imetystä milloin tahansa tutkimuksen aikana.

20. Veren tai plasman luovutus 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista tai yli 500 ml:n kokoveren menetys 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa tai verensiirron vastaanottaminen 1 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeestä hallinto.

21. Hoito tutkimuslääkkeellä toisessa kliinisessä tutkimuksessa 60 päivän tai 5 toisen tutkimuslääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tässä tutkimuksessa.

22. Mikä tahansa muu tila tai aikaisempi hoito, joka PI:n mielestä saisi vapaaehtoisen