Pierwsze w historii badanie na ludziach dotyczące bezpieczeństwa, tolerancji, immunogenności i farmakokinetyki ONC-841

Kryteria przyjęcia:

1. Musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek czynności związanych z badaniem i musi być w stanie zrozumieć pełny charakter i cel badania, w tym możliwe ryzyko i działania niepożądane.
2. Dorośli mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 55 lat (włącznie) w momencie badania przesiewowego.
3. Wskaźnik masy ciała ≥ 18,0 i ≤ 30,0 kg/m2, przy masie ciała (do 1 miejsca po przecinku) ≥ 50 kg w momencie badania przesiewowego.
4. Nie palić (w tym tytoniu, e-papierosów i marihuany) przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszym podaniem badanego leku i mieć negatywny wynik testu na obecność kotyniny podczas wizyty przesiewowej i podczas odprawy w dniu -1.

5. Medycznie zdrowy, bez istotnych klinicznie nieprawidłowości (w opinii PI) podczas wizyty przesiewowej i przed podaniem dawki w punktach czasowych wskazanych w Harmonogramach ocen (SoA), w tym:

   1. Badanie przedmiotowe bez żadnych istotnych klinicznie wyników;
   2. Skurczowe ciśnienie krwi w zakresie od 90 do 140 mmHg (włącznie) i rozkurczowe ciśnienie krwi w zakresie od 40 do 90 mmHg (włącznie) po 5 minutach w pozycji leżącej (lub półleżącej);
   3. Tętno w zakresie od 40 do 100 uderzeń na minutę (włącznie) po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej (lub półleżącej);
   4. Temperatura ciała (bębenkowa lub ustna) w zakresie 35,5°C do 37,5°C (włącznie);
   5. Brak klinicznie istotnych wyników w badaniach biochemicznych surowicy, hematologicznych, krzepliwości i badaniach moczu (którekolwiek z rutynowych badań laboratoryjnych może zostać powtórzone według uznania kierownika badania);
   6. Trzykrotne 12-odprowadzeniowe EKG (wykonane po tym, jak ochotnik znajdował się w pozycji leżącej (lub półleżącej) przez co najmniej 5 minut) z odstępem QT skorygowanym metodą Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms dla mężczyzn i ≤ 470 ms dla kobiet i nie klinicznie istotne nieprawidłowości.

6. Wolontariuszki muszą:

   A. być w stanie nierodzicielskim, tj. zostać poddane sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym) lub być po menopauzie, gdzie menopauzę definiuje się jako brak miesiączki trwający 12 miesięcy przy braku innych przyczyn biologicznych. Aby potwierdzić menopauzę, kobiety poniżej 55. roku życia muszą mieć udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml (kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) powinny przedstawić dowód, że są w okresie pomenopauzalnym lub powinny wykluczone, ponieważ nie można potwierdzić ich stanu pomenopauzalnego na podstawie pomiaru FSH – w przeciwnym razie musiałyby przerwać HTZ, aby umożliwić pomiar FSH).

   B. Jeżeli jest w wieku rozrodczym (definiowana jako każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki, która nie przeszła sterylizacji chirurgicznej i nie jest w okresie pomenopauzalnym), uczestniczka:

   • Musi mieć ujemny wynik testu surowicy podczas wizyty przesiewowej i ujemny test ciążowy z moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku;
   • W okresie badania nie wolno karmić piersią, karmić piersią ani planować ciąży;
   • Musi zgodzić się, aby nie próbować zajść w ciążę;
   • Jeśli nie pozostaje w związkach osób tej samej płci, musi zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (którą definiuje się jako stosowanie prezerwatywy przez partnera płci męskiej w połączeniu ze stosowaniem przez partnerkę wysoce skutecznej metody antykoncepcji; patrz Załącznik 5. Wysoce skuteczna Formy Antykoncepcji) po podpisaniu zgody, w trakcie badania i co najmniej 30 dni po wizycie EoS;
   • Należy wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych przez co najmniej 30 dni po wizycie EoS.

7. Uczestnicy płci męskiej, jeśli nie są sterylizowani chirurgicznie, muszą wyrazić zgodę na:

   1. Nie oddawać nasienia po podpisaniu zgody, w trakcie badania i co najmniej 90 dni po wizycie EoS;

Kryteria wyłączenia:

1. Historia lub obecność znaczących chorób sercowo-naczyniowych, płuc, wątroby, nerek, hematologicznych, żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych, immunologicznych, dermatologicznych lub neurologicznych, w tym jakakolwiek ostra choroba lub poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 3 miesięcy, uznany przez PI za klinicznie istotny (uczestnicy z rozwiązanym do badania można włączyć astmę dziecięcą).
2. Aktualna infekcja wymagająca ogólnoustrojowo wchłanianych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych, przeciwpasożytniczych lub przeciwwirusowych.
3. Cierpią na częste lub nawracające infekcje (definiowane jako ≥3 przypadki w ciągu 12 miesięcy poprzedzających podanie pierwszego badanego leku lub 2 wystąpienia w ciągu 6 miesięcy poprzedzających pierwsze podanie badanego leku).
4. Jakakolwiek choroba nowotworowa w wywiadzie w ciągu ostatnich 10 lat (z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry usuniętego chirurgicznie).
5. Obecność klinicznie istotnej immunosupresji wynikającej między innymi z niedoborów odporności, takich jak pospolita zmienna hipogammaglobulinemia.
6. Stosowanie lub planowanie stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. kortykosteroidów, metotreksatu, azatiopryny, cyklosporyny) lub leków immunomodulujących (np. interferonu) w trakcie badania lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszego badanego leku (wcześniejsze stosowanie aerozoli do nosa na katar sienny może być dozwolone, jeśli zostały użyte > 30 dni przed podaniem badanego leku lub alternatywnie według uznania PI).
7. Czynniki ryzyka wystąpienia torsade de pointes w wywiadzie (w tym zespół długiego QT w rodzinie lub nagła śmierć sercowa) lub znana arytmia.
8. Wyniki badań czynności wątroby podwyższone ponad 1,5-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) dla gamma-glutamylotransferazy (GGT), bilirubiny (całkowitej, sprzężonej i nieskoniugowanej), fosfatazy alkalicznej (ALP), aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT). Ochotnicy z ALP i/lub ALT/AST powyżej określonych limitów mogą zostać włączeni, według uznania PI, jeśli poziomom tym nie towarzyszą objawy kliniczne i zostaną określone jako warianty normalne.
9. Pozytywne wyniki testu na obecność aktywnego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub Quantiferon Gold® (zakażenie gruźlicą (TB)) podczas wizyty przesiewowej.
10. Obecność lub następstwa chorób przewodu pokarmowego, wątroby, nerek lub innych schorzeń, o których wiadomo, że zakłócają wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków (wcześniejsze usunięcie pęcherzyka żółciowego i/lub wyrostka robaczkowego nie jest wykluczone, jeśli zabieg został przeprowadzony ≥ 3 miesiące przed w celu zbadania podawania leku; jeśli jest krótszy niż 3 miesiące, historia takich procedur może nadal być uważana za nie wykluczającą, jeśli inspektor uzna to za stosowne).
11. Szacowany klirens kreatyniny (CrCl) < 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub stężenie kreatyniny w surowicy ponad 1,5-krotnie powyżej GGN.

Historia nadużywania substancji psychoaktywnych lub alkoholu w ciągu 12 tygodni przed wizytą przesiewową (definiowana jako więcej niż średnio 14 standardowych drinków tygodniowo lub regularne spożywanie więcej niż 4 standardowych drinków w ciągu jednego dnia; gdzie 1 standardowy drink to 10 g czystego alkoholu i odpowiada 285 ml piwa [4,9% alk./obj.], 100 ml wina [12% alk./obj.], 30 ml spirytusu [40% alk./obj.]).

13. Dodatni wynik testu na obecność narkotyków lub alkoholu w wydychanym powietrzu na wizycie kontrolnej lub podczas odprawy (Dzień -1).

14. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę lub bez recepty (w tym produktów ziołowych i suplementów hormonalnych) w ciągu 10 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszym podaniem badanego leku – wyjątki obejmują sporadyczne stosowanie paracetamolu (dawki 500 mg maksymalnie co 6 godzin lub maksymalnie 2 g na dobę przez nie więcej niż 3 kolejne dni), ibuprofen (dawki 400 mg maksymalnie co 6 godzin lub maksymalnie 1,2 g na dobę przez nie więcej niż 3 kolejne dni) dni), maści do stosowania miejscowego oraz witaminy i suplementy diety.

15. Wykazano istotne klinicznie (wymagana interwencja, np. wizyta na izbie przyjęć, podanie epinefryny) reakcje alergiczne (np. reakcje pokarmowe, lekowe lub atopowe, epizody astmy), które w opinii kierownika badania mogłyby zakłócać zdolność ochotnika do wziąć udział w rozprawie.

16. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku. 17. Zastosowanie jakichkolwiek szczepień w ciągu 14 dni (w ciągu 4 tygodni w przypadku szczepionek zawierających żywe wirusy) przed pierwszym podaniem badanego leku.

18. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym dodatni wynik testu ciążowego w surowicy podczas wizyty przesiewowej lub dodatni wynik testu ciążowego w moczu (z potwierdzeniem testu ciążowego w surowicy) w momencie odprawy (dzień -1).

19. Kobiety karmiące piersią lub planujące karmić piersią w dowolnym momencie badania.

20. Oddanie krwi lub osocza w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub utrata większej ilości krwi pełnej niż 500 ml w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub otrzymanie transfuzji krwi w ciągu 1 roku od pierwszego badanego leku administracja.

21. Leczenie lekiem badanym w innym badaniu klinicznym w ciągu 60 dni lub 5 okresów półtrwania innego leku badanego (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszym podaniem leku badanego w tym badaniu.

22. Każdy inny stan lub wcześniejsza terapia, która w opinii PI uczyniłaby wolontariusza