Um primeiro estudo humano sobre segurança, tolerabilidade, imunogenicidade e farmacocinética de ONC-841

Critério de inclusão:

1. Deve ter dado consentimento informado por escrito antes de quaisquer atividades relacionadas ao estudo serem realizadas e deve ser capaz de compreender toda a natureza e propósito do estudo, incluindo possíveis riscos e efeitos adversos.
2. Homens e mulheres adultos, de 18 a 55 anos de idade (inclusive) na triagem.
3. Índice de massa corporal ≥ 18,0 e ≤ 30,0 kg/m2, com peso corporal (até 1 casa decimal) ≥ 50 kg na triagem.
4. Ser não fumantes (incluindo tabaco, cigarros eletrônicos e maconha) por pelo menos 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo e ter um teste negativo para cotinina na visita de triagem e no check-in no Dia -1.

5. Medicamente saudável, sem anormalidades clinicamente significativas (na opinião do PI) na consulta de triagem e antes da dosagem nos momentos indicados nos Cronogramas de Avaliações (SoA), incluindo:

   1. Exame físico sem achados clinicamente significativos;
   2. Pressão arterial sistólica na faixa de 90 a 140 mmHg (inclusive) e pressão arterial diastólica na faixa de 40 a 90 mmHg (inclusive) após 5 minutos em posição supina (ou semi-supina);
   3. Frequência cardíaca na faixa de 40 a 100 bpm (inclusive) após 5 minutos de repouso em posição supina (ou semi-supina);
   4. Temperatura corporal (timpânica ou oral) na faixa de 35,5°C a 37,5°C (inclusive);
   5. Nenhum achado clinicamente significativo nos testes de química sérica, hematologia, coagulação e urinálise (qualquer teste laboratorial de rotina pode ser repetido a critério do PI);
   6. ECG triplicado de 12 derivações (realizado após o voluntário ter estado em posição supina (ou semi-supina) por pelo menos 5 minutos) com intervalo QT corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) ≤ 450 mseg para homens e ≤ 470 mseg para mulheres e não anormalidades clinicamente significativas.

6. As voluntárias devem:

   a. Não ter potencial para engravidar, ou seja, ser esterilizado cirurgicamente (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral pelo menos 6 semanas antes da triagem) ou estar na pós-menopausa, onde a menopausa é definida como 12 meses de amenorreia na ausência de outras causas biológicas. Mulheres com idade inferior a 55 anos devem ter um nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40mIU/mL para confirmar a menopausa (mulheres que estão fazendo terapia de reposição hormonal (TRH) devem fornecer evidências de que estão na pós-menopausa ou devem ser excluídas, uma vez que o seu estado pós-menopausa não pode ser confirmado através da medição da FSH - em alternativa, teriam de interromper a THS para permitir a medição da FSH).

   b. Se tiver potencial para engravidar (definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica e não esteja na pós-menopausa), o participante:

   • Deve ter um teste de soro negativo na consulta de triagem e um teste de gravidez de urina negativo nas 24 horas anteriores ao início do medicamento em estudo;
   • Não deve estar amamentando, amamentando ou planejando uma gravidez durante o período do estudo;
   • Deve concordar em não tentar engravidar;
   • Se não estiver exclusivamente em relacionamentos do mesmo sexo, deve concordar em usar contracepção adequada (que é definida como o uso de preservativo pelo parceiro masculino combinado com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz pela parceira feminina; consulte o Apêndice 5. Altamente Eficaz Formas de Contracepção) após assinatura do consentimento, durante o estudo, e pelo menos 30 dias após a visita EoS;
   • Deve concordar em não doar óvulos por pelo menos 30 dias após a visita do EoS.

7. Os participantes do sexo masculino, se não forem esterilizados cirurgicamente, devem concordar em:

   1. Não doar esperma após assinatura do consentimento, durante o estudo e pelo menos 90 dias após a visita EoS;

Critério de exclusão:

1. História ou presença de doença cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica ou neurológica significativa, incluindo qualquer doença aguda ou cirurgia de grande porte nos últimos 3 meses determinada pelo PI como clinicamente significativa (participantes com resolução asma infantil pode ser incluída no estudo).
2. Infecção atual que requer antibióticos, antifúngicos, antiparasitários ou antivirais absorvidos sistemicamente.
3. Sofrer de infecções frequentes ou recorrentes (definidas como ≥3 ocorrências nos 12 meses anteriores à primeira administração do medicamento do estudo ou 2 ocorrências nos 6 meses anteriores à primeira administração do medicamento do estudo).
4. Qualquer história de doença maligna nos últimos 10 anos (exclui células escamosas ou carcinoma basocelular de pele ressecada cirurgicamente).
5. Presença de imunossupressão clinicamente relevante, mas não limitada a, condições de imunodeficiência, como hipogamaglobulinemia comum variável.
6. Uso ou planos de uso de imunossupressores sistêmicos (por exemplo, corticosteróides, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) ou medicamentos imunomoduladores (por exemplo, interferon) durante o estudo ou dentro de 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo (o uso prévio de sprays nasais para febre do feno pode será permitido se usado > 30 dias antes da administração do medicamento em estudo ou, alternativamente, a critério do PI).
7. História de fatores de risco para torsades de pointes (incluindo história familiar de síndrome do QT longo ou morte cardíaca súbita) ou arritmia conhecida.
8. Resultados dos testes de função hepática elevados mais de 1,5 vezes acima do limite superior do normal (ULN) para gama glutamil transferase (GGT), bilirrubina (total, conjugada e não conjugada), fosfatase alcalina (ALP), aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT). Voluntários com ALP e/ou ALT/AST acima dos limites especificados podem ser incluídos, a critério do PI, se os níveis não forem acompanhados de sinais clínicos e forem determinados como variantes normais.
9. Resultados de teste positivos para vírus da imunodeficiência humana ativa (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) ou Quantiferon Gold® (infecção por tuberculose (TB)) na consulta de triagem.
10. Presença ou sequelas de condições gastrointestinais, hepáticas, renais ou outras condições conhecidas por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos (a remoção prévia da vesícula biliar e/ou apêndice não é excludente se o procedimento foi realizado ≥ 3 meses antes para estudar a administração de medicamentos; se for inferior a 3 meses, o histórico de tais procedimentos ainda pode ser considerado não excludente se for considerado apropriado pelo PI).
11. Depuração estimada de creatinina (CrCl) < 60 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica mais de 1,5 vezes acima do LSN.

História de abuso de substâncias ou álcool nas 12 semanas anteriores à consulta de triagem (definida como mais do que uma média de 14 bebidas padrão por semana ou consumo regular de mais de 4 bebidas padrão em qualquer dia; onde 1 bebida padrão equivale a 10 g de álcool puro e equivale a 285 mL de cerveja [4,9% Alc./Vol], 100 mL de vinho [12% Alc./Vol], 30 mL de destilado [40% Alc./Vol]).

13. Resultados positivos do teste de abuso de drogas ou álcool no ar expirado na visita de triagem ou no check-in (Dia -1).

14. Uso de qualquer medicamento prescrito ou de venda livre (incluindo produtos fitoterápicos e suplementos hormonais) dentro de 10 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento do estudo - as exceções incluem o uso ocasional de paracetamol (doses de 500 mg até a cada 6 horas ou 2 g por dia no máximo por não mais que 3 dias consecutivos), ibuprofeno (doses de 400 mg até a cada 6 horas ou 1,2 g por dia no máximo por não mais que 3 dias consecutivos). dias), pomadas tópicas e vitaminas ou suplementos dietéticos.

15. Reações alérgicas clinicamente significativas demonstradas (intervenção necessária, por exemplo, visita ao pronto-socorro, administração de epinefrina) (por exemplo, alimentos, medicamentos ou reações atópicas, episódios asmáticos) que, na opinião do PI, interfeririam na capacidade do voluntário de participar do julgamento.

16. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes do medicamento em estudo. 17. Uso de qualquer vacinação dentro de 14 dias (dentro de 4 semanas para vacinas de vírus vivos) antes da primeira administração do medicamento do estudo.

18. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste sérico de gravidez positivo na consulta de triagem ou um teste de gravidez de urina positivo (com teste sérico de gravidez confirmatório) no check-in (Dia -1).

19.Mulheres que estão amamentando ou planejando amamentar a qualquer momento durante o estudo.

20. Doação de sangue ou plasma dentro de 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, ou perda de sangue total de mais de 500 mL dentro de 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, ou recebimento de uma transfusão de sangue dentro de 1 ano após o primeiro medicamento do estudo administração.

21. Tratamento com um medicamento experimental em outro ensaio clínico dentro de 60 dias ou 5 meias-vidas do outro medicamento experimental (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento em estudo neste ensaio.

22. Qualquer outra condição ou terapia prévia que, na opinião do PI, tornaria o voluntário