Een primeur in onderzoek bij mensen naar de veiligheid, verdraagbaarheid, immunogeniciteit en farmacokinetiek van ONC-841

Inclusiecriteria:

1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voordat er studiegerelateerde activiteiten worden uitgevoerd en moet de volledige aard en het doel van het onderzoek kunnen begrijpen, inclusief mogelijke risico's en nadelige effecten.
2. Volwassen mannen en vrouwen, 18 tot en met 55 jaar oud bij screening.
3. Body mass index ≥ 18,0 en ≤ 30,0 kg/m2, met een lichaamsgewicht (tot 1 decimaal) ≥ 50 kg bij screening.
4. Niet-rokers zijn (inclusief tabak, e-sigaretten en marihuana) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en een negatieve test voor cotinine hebben tijdens het screeningsbezoek en bij het inchecken op dag -1.

5. Medisch gezond zonder klinisch significante afwijkingen (naar de mening van de PI) tijdens het screeningsbezoek en voorafgaand aan de toediening op de tijdstippen aangegeven in de Schedules of Assessments (SoA), waaronder:

   1. Lichamelijk onderzoek zonder klinisch significante bevindingen;
   2. Systolische bloeddruk in het bereik van 90 tot 140 mmHg (inclusief) en diastolische bloeddruk in het bereik van 40 tot 90 mmHg (inclusief) na 5 minuten in liggende (of semi-liggende) positie;
   3. Hartslag in het bereik van 40 tot 100 bpm (inclusief) na 5 minuten rust in rugligging (of semi-rugligging);
   4. Lichaamstemperatuur (tympanisch of oraal) in het bereik van 35,5°C tot 37,5°C (inclusief);
   5. Geen klinisch significante bevindingen bij serumchemie-, hematologie-, coagulatie- en urineanalysetests (elke routinematige laboratoriumtest kan naar goeddunken van de PI worden herhaald);
   6. Drievoudig ECG met 12 afleidingen (genomen nadat de vrijwilliger ten minste 5 minuten op de rug (of semi-rugligging) heeft gelegen) met een QT-interval gecorrigeerd met behulp van de Fridericia-methode (QTcF) ≤ 450 msec voor mannen en ≤ 470 msec voor vrouwen en geen klinisch significante afwijkingen.

6. Vrouwelijke vrijwilligers moeten:

   A. Niet vruchtbaar zijn, d.w.z. chirurgisch gesteriliseerd zijn (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie minstens 6 weken vóór de screening) of postmenopauzaal zijn, waarbij de menopauze wordt gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij afwezigheid van andere biologische oorzaken. Vrouwen jonger dan 55 jaar moeten een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau > 40 mIU/ml hebben om de menopauze te bevestigen (vrouwen die hormoonsubstitutietherapie (HRT) gebruiken, moeten aantonen dat ze postmenopauzaal zijn of dat ze postmenopauzaal zijn. uitgesloten omdat hun postmenopauzale status niet kan worden bevestigd door FSH te meten – als alternatief zouden ze de HST moeten stoppen om FSH te kunnen meten).

   B. Als de deelnemer zwanger kan worden (gedefinieerd als elke vrouw die de menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan en niet postmenopauzaal is):

   • Moet een negatieve serumtest hebben bij het screeningsbezoek en een negatieve urinezwangerschapstest binnen 24 uur vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel;
   • Mag tijdens de onderzoeksperiode geen borstvoeding geven, borstvoeding geven of een zwangerschap plannen;
   • Moet ermee instemmen niet te proberen zwanger te worden;
   • Indien niet uitsluitend in relaties tussen mensen van hetzelfde geslacht, moet hij akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (wat wordt gedefinieerd als het gebruik van een condoom door de mannelijke partner in combinatie met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode door de vrouwelijke partner; zie bijlage 5. Zeer effectief). Vormen van anticonceptie) na ondertekening van de toestemming, tijdens het onderzoek en ten minste 30 dagen na het EoS-bezoek;
   • Moet ermee instemmen om gedurende ten minste 30 dagen na het EoS-bezoek geen eicellen te doneren.

7. Mannelijke deelnemers moeten, indien niet chirurgisch gesteriliseerd, akkoord gaan met:

   1. Geen sperma doneren na het ondertekenen van de toestemming, tijdens het onderzoek en ten minste 90 dagen na het EoS-bezoek;

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante cardiovasculaire, long-, lever-, nier-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische of neurologische aandoeningen, inclusief elke acute ziekte of grote operatie in de afgelopen 3 maanden, waarvan de PI heeft vastgesteld dat deze klinisch significant is (deelnemers met opgeloste kinderastma kan in het onderzoek worden opgenomen).
2. Huidige infectie waarvoor systemisch geabsorbeerde antibiotica, antischimmel-, antiparasitaire of antivirale medicijnen nodig zijn.
3. Lijdt aan frequente of terugkerende infecties (gedefinieerd als ≥3 voorvallen in de 12 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of 2 voorvallen in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel).
4. Elke voorgeschiedenis van kwaadaardige ziekte in de afgelopen 10 jaar (exclusief operatief verwijderd plaveiselcelcarcinoom van de huid of basaalcelcarcinoom).
5. Aanwezigheid van klinisch relevante immunosuppressie als gevolg van, maar niet beperkt tot, immunodeficiëntieaandoeningen zoals algemene variabele hypogammaglobulinemie.
6. Gebruik of plannen om systemische immunosuppressiva (bijv. corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine, cyclosporine) of immunomodulerende medicijnen (bijv. interferon) te gebruiken tijdens het onderzoek of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (voorafgaand gebruik van neussprays tegen hooikoorts kan toegestaan ​​indien gebruikt > 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of als alternatief naar goeddunken van de PI).
7. Voorgeschiedenis van risicofactoren voor torsade de pointes (waaronder een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of plotselinge hartdood) of een bekende aritmie.
8. Leverfunctietestresultaten ruim 1,5 keer hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) voor gamma-glutamyltransferase (GGT), bilirubine (totaal, geconjugeerd en ongeconjugeerd), alkalische fosfatase (ALP), aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT). Vrijwilligers met ALP en/of ALT/AST boven de gespecificeerde limieten kunnen worden opgenomen, naar goeddunken van de PI, als de niveaus niet gepaard gaan met klinische symptomen en worden vastgesteld dat het normale varianten zijn.
9. Positieve testresultaten voor actief humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), antistoffen tegen het hepatitis C-virus (HCV) of Quantiferon Gold® (tuberculose (tbc)-infectie) tijdens het screeningsbezoek.
10. Aanwezigheid of gevolgen van gastro-intestinale, lever-, nier- of andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoren (eerdere verwijdering van de galblaas en/of appendix is ​​niet uitsluitend als de procedure ≥ 3 maanden vóór de behandeling werd uitgevoerd). om de toediening van medicijnen te bestuderen; indien minder dan 3 maanden kan de geschiedenis van dergelijke procedures nog steeds als niet-uitsluitend worden beschouwd als dit door de PI passend wordt geacht).
11. Geschatte creatinineklaring (CrCl) < 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of serumcreatinine meer dan 1,5 maal boven de ULN.

Voorgeschiedenis van middelenmisbruik of alcoholmisbruik binnen 12 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek (gedefinieerd als meer dan gemiddeld 14 standaarddrankjes per week of regelmatige consumptie van meer dan 4 standaarddrankjes op één dag; waarbij 1 standaarddrankje 10 g is pure alcohol en komt overeen met 285 ml bier [4,9% Alc./Vol], 100 ml wijn [12% Alc./Vol], 30 ml sterke drank [40% Alc./Vol]).

13. Positieve drugsmisbruik- of alcoholademtestresultaten tijdens het screeningbezoek of bij het inchecken (dag -1).

14. Gebruik van medicijnen op recept of vrij verkrijgbare medicijnen (inclusief kruidenproducten en hormoonsupplementen) binnen 10 dagen of 5 halfwaardetijden van de medicatie (welke langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel - uitzonderingen zijn onder meer incidenteel gebruik paracetamol (doses van 500 mg tot elke 6 uur of 2 g per dag maximaal gedurende niet meer dan 3 opeenvolgende dagen), ibuprofen (doses van 400 mg tot elke 6 uur of 1,2 g per dag maximaal gedurende niet meer dan 3 opeenvolgende dagen) dagen), plaatselijke zalven en vitamines of voedingssupplementen.

15. Aangetoonde klinisch significante (vereiste interventie, bijv. bezoek aan de eerste hulp, toediening van epinefrine) allergische reacties (bijv. voedsel-, medicijn- of atopische reacties, astmatische episoden) die, naar de mening van de PI, het vermogen van de vrijwilliger zouden belemmeren om deelnemen aan de proef.

16. Bekende overgevoeligheid voor één van de ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel. 17. Gebruik van eventuele vaccinaties binnen 14 dagen (binnen 4 weken voor levende virusvaccins) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

18. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een positieve serumzwangerschapstest bij het screeningsbezoek of een positieve urinezwangerschapstest (met bevestigende serumzwangerschapstest) bij het inchecken (dag -1).

19. Vrouwen die op enig moment tijdens het onderzoek borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven.

20. Donatie van bloed of plasma binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of verlies van volbloed van meer dan 500 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of ontvangst van een bloedtransfusie binnen 1 jaar na het eerste onderzoeksgeneesmiddel administratie.

21. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in een ander klinisch onderzoek binnen 60 dagen of 5 halfwaardetijden van het andere onderzoeksgeneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in dit onderzoek.

22. Elke andere aandoening of eerdere therapie die naar de mening van de PI de vrijwilliger zou maken