En första i mänsklig studie av säkerhet, tolerabilitet, immunogenicitet och farmakokinetik för ONC-841

Inklusionskriterier:

1. Måste ha gett skriftligt informerat samtycke innan någon studierelaterade aktiviteter utförs och måste kunna förstå hela karaktären och syftet med försöket, inklusive möjliga risker och negativa effekter.
2. Vuxna män och kvinnor, 18 till 55 år (inklusive) vid screening.
3. Body mass index ≥ 18,0 och ≤ 30,0 kg/m2, med en kroppsvikt (till 1 decimal) ≥ 50 kg vid screening.
4. Var icke-rökare (inklusive tobak, e-cigaretter och marijuana) i minst 3 månader före första studieläkemedlets administrering och ha ett negativt test för kotinin vid screeningbesöket och vid incheckning på dag -1.

5. Medicinskt frisk utan kliniskt signifikanta avvikelser (enligt PI) vid screeningbesöket och före dosering vid de tidpunkter som anges i bedömningsscheman (SoA), inklusive:

   1. Fysisk undersökning utan några kliniskt signifikanta fynd;
   2. Systoliskt blodtryck i intervallet 90 till 140 mmHg (inklusive) och diastoliskt blodtryck i intervallet 40 till 90 mmHg (inklusive) efter 5 minuter i ryggläge (eller halvliggande);
   3. Hjärtfrekvens i intervallet 40 till 100 slag/minut (inklusive) efter 5 minuters vila i ryggläge (eller halvsupin);
   4. Kroppstemperatur (tympanisk eller oral) i intervallet 35,5°C till 37,5°C (inklusive);
   5. Inga kliniskt signifikanta fynd i serumkemi, hematologi, koagulation och urinanalys (något av de rutinmässiga laboratorietesterna kan upprepas efter PI).
   6. Tredubblat 12-avlednings-EKG (taget efter att den frivilliga har legat på rygg (eller semi-supin) i minst 5 minuter) med ett QT-intervall korrigerat med Fridericia-metoden (QTcF) ≤ 450 ms för män och ≤ 470 ms för kvinnor och ingen kliniskt signifikanta abnormiteter.

6. Kvinnliga volontärer måste:

   a. Vara i icke fertil ålder, dvs vara kirurgiskt steriliserad (hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi minst 6 veckor före screening) eller vara postmenopausal, där klimakteriet definieras som 12 månaders amenorré i frånvaro av andra biologiska orsaker. Kvinnor under 55 år måste ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum > 40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet (kvinnor som tar hormonersättningsterapi (HRT) bör ge bevis för att de är postmenopausala eller bör vara exkluderas eftersom deras postmenopausala status inte kan bekräftas genom att mäta FSH - alternativt skulle de behöva stoppa HRT för att FSH ska kunna mätas).

   b. Om i fertil ålder (definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering och inte är postmenopausal), deltagaren:

   • Måste ha ett negativt serumtest vid screeningbesöket och ett negativt uringraviditetstest inom 24 timmar före start av studieläkemedlet;
   • Får inte amma, amma eller planera graviditet under studieperioden;
   • Måste gå med på att inte försöka bli gravid;
   • Om inte enbart i samkönade relationer, måste man gå med på att använda adekvat preventivmedel (vilket definieras som användning av kondom av den manliga partnern i kombination med användning av en mycket effektiv preventivmetod av den kvinnliga partnern; se bilaga 5. Mycket effektiv former av preventivmedel) efter undertecknande av samtycke, under studien och minst 30 dagar efter EoS-besöket;
   • Måste gå med på att inte donera ägg under minst 30 dagar efter EoS-besöket.

7. Manliga deltagare måste, om de inte steriliseras kirurgiskt, samtycka till:

   1. Donera inte spermier efter att ha skrivit på samtycke, under studien och minst 90 dagar efter EoS-besöket;

Exklusions kriterier:

1. Historik eller förekomst av betydande kardiovaskulär, pulmonell, lever-, njur-, hematologisk, gastrointestinal, endokrina, immunologiska, dermatologiska eller neurologiska sjukdomar, inklusive alla akuta sjukdomar eller större operationer inom de senaste 3 månaderna som av PI har fastställts vara kliniskt signifikanta (deltagare med löst astma hos barn kan inkluderas i studien).
2. Aktuell infektion som kräver systemiskt absorberade antibiotika, svampdödande, antiparasitära eller antivirala läkemedel.
3. Lider av frekventa eller återkommande infektioner (definierat som ≥3 förekomster under de 12 månaderna före den första studieläkemedlets administrering eller 2 händelser under de 6 månaderna före den första studieläkemedlets administrering).
4. Eventuell elakartad sjukdom i anamnesen under de senaste 10 åren (exklusive kirurgiskt resekerade skivepitel- eller basalcellscancer).
5. Förekomst av kliniskt relevant immunsuppression från, men inte begränsat till, immunbristtillstånd såsom vanlig variabel hypogammaglobulinemi.
6. Användning av eller planerar att använda systemiska immunsuppressiva (t.ex. kortikosteroider, metotrexat, azatioprin, ciklosporin) eller immunmodulerande läkemedel (t.ex. interferon) under studien eller inom 3 månader före den första studieläkemedlets administrering (tidigare användning av nässpray mot hösnuva kan vara tillåtet om det används > 30 dagar före studieläkemedlets administrering eller alternativt efter PI:s bedömning).
7. Anamnes med riskfaktorer för torsade de pointes (inklusive en familjehistoria med långt QT-syndrom eller plötslig hjärtdöd) eller en känd arytmi.
8. Leverfunktionstester förhöjda mer än 1,5 gånger över den övre normalgränsen (ULN) för gamma-glutamyltransferas (GGT), bilirubin (totalt, konjugerat och okonjugerat), alkaliskt fosfatas (ALP), aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT). Frivilliga med ALP och/eller ALAT/ASAT över de angivna gränserna kan inkluderas, efter PI:s bedömning, om nivåerna inte åtföljs av kliniska tecken och fastställs vara normala varianter.
9. Positiva testresultat för aktivt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virus (HCV) antikroppar eller Quantiferon Gold® (Tuberkulos (TB)-infektion) vid screeningbesöket.
10. Närvaro eller följd av gastrointestinala, lever, njure eller andra tillstånd som är kända för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel (tidigare avlägsnande av gallblåsa och/eller blindtarm är inte uteslutande om ingreppet utfördes ≥ 3 månader innan för att studera läkemedelsadministrering; om det är mindre än 3 månader, kan historia av sådana procedurer fortfarande anses inte uteslutande om det bedöms lämpligt av PI).
11. Beräknad kreatininclearance (CrCl) < 60 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln eller serumkreatinin mer än 1,5 gånger över ULN.

Historik av missbruk eller alkoholmissbruk inom 12 veckor före screeningbesöket (definierat som mer än i genomsnitt 14 standarddrycker per vecka eller regelbunden konsumtion av mer än 4 standarddrycker på en dag; där 1 standarddryck är 10 g av ren alkohol och motsvarar 285 mL öl [4,9% Alc./Vol], 100 mL vin [12% Alc./Vol], 30 mL sprit [40% Alc./Vol]).

13. Positiva droger eller alkoholutandningstestresultat vid screeningbesöket eller vid incheckningen (Dag -1).

14. Användning av något receptbelagt eller receptfritt läkemedel (inklusive växtbaserade produkter och hormontillskott) inom 10 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längst) före den första studieläkemedlets administrering - undantag inkluderar tillfällig användning paracetamol (doser på 500 mg upp till var 6:e ​​timme eller max 2 g per dag i högst 3 dagar i följd), ibuprofen (doser på 400 mg upp till var 6:e ​​timme eller 1,2 g per dag högst i högst 3 på varandra följande dagar dagar), aktuella salvor och vitaminer eller kosttillskott.

15. Påvisade kliniskt signifikanta (krävd intervention, t.ex. akutbesök, adrenalinadministration) allergiska reaktioner (t.ex. mat-, läkemedels- eller atopiska reaktioner, astmatiska episoder) som, enligt PI:s åsikt, skulle störa volontärens förmåga att delta i rättegången.

16. Känd överkänslighet mot någon av beståndsdelarna i studieläkemedlet. 17. Användning av eventuella vaccinationer inom 14 dagar (inom 4 veckor för levande virusvacciner) före den första administreringen av studieläkemedlet.

18. För fertila kvinnor ett positivt serumgraviditetstest vid screeningbesöket eller ett positivt uringraviditetstest (med bekräftande serumgraviditetstest) vid incheckning (Dag -1).

19. Kvinnor som ammar eller planerar att amma när som helst under studien.

20. Donation av blod eller plasma inom 30 dagar före första studieläkemedlets administrering, eller förlust av helblod på mer än 500 ml inom 30 dagar före första studieläkemedlets administrering, eller mottagande av en blodtransfusion inom 1 år efter första studieläkemedlet administrering.

21. Behandling med ett prövningsläkemedel i en annan klinisk prövning inom 60 dagar eller 5 halveringstider av det andra prövningsläkemedlet (beroende på vilket som är längre) före den första administreringen av studieläkemedlet i denna prövning.

22. Alla andra tillstånd eller tidigare terapier som enligt PI:s åsikt skulle göra volontären