研究晚期癌症患者的 TAK-243

纳入标准：

• 患有组织学记录的晚期或转移性实体瘤且在至少一种治疗后出现进展的患者（或者，如果不存在标准治疗，则患有组织学记录的转移性实体瘤但未接受过既往治疗的患者），或拒绝接受治疗的淋巴瘤患者或者没有剩余的治疗选择（例如移植）。 患有惰性淋巴瘤的患者如果可以选择可能诱导持续 1 年或更长时间缓解的有效治疗，则不符合本研究的资格
• 患者必须患有可测量或可评估的疾病
• 年龄 >= 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 血红蛋白 >= 9 g/dL（患者可以通过输血达到该值；允许因输血后溶血而导致间接胆红素升高）
• 绝对中性粒细胞计数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构 ULN 或 =< 5 x 肝病患者机构正常上限基线转移
• 肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN 或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 由 Cockcroft-Gault 提供
• 在按方案入组之前，任何先前的治疗必须已完成 >= 4 周，或 >= 5 个先前药物的半衰期（以较短者为准）。 事先确定的放射治疗应在入组前 4 周以上完成。 患者必须在 0 期研究（施用亚治疗剂量的药物）中使用任何研究药物后≥2 周，并且应已从任何毒性恢复至 1 级或基线

• 女性患者：

  • 筛选访视前至少 1 年处于绝经后状态（与年龄相关的闭经 >= 连续 12 个月或促卵泡激素 > 40 mIU/mL），或者
  • 已接受手术绝育（即接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术），或者

如果他们有生育潜力：

• 同意从签署知情同意书之时起至最后一次服用研究药物后4个月内，同时实行1种高效避孕方法和1种附加有效（屏障）避孕方法（不应使用女用和男用避孕套）在一起），或

• 当这符合受试者偏好和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]戒断、仅使用杀精剂和哺乳期闭经不是可接受的避孕方法。）

  • 男性患者，即使进行了绝育手术（即输精管切除术后状态），也：
• 同意在整个研究治疗期间以及最后一次服用研究药物后 4 个月内采取有效的屏障避孕措施（女用和男用避孕套不应同时使用），或

• 当这符合受试者偏好和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状体温、女性伴侣排卵后方法]戒断、仅使用杀精剂和哺乳期闭经不是可接受的避孕方法。）

  • TAK-243 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 由于这个原因，并且由于已知泛素激活酶抑制剂具有致畸性，因此有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和研究期间采取适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。研究参与。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及 TAK-243 给药完成后 4 个月内采取适当的避孕措施
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意文件
  • 愿意为研究目的提供血液
  • 对于扩张期患者，如果有一个或多个病变适合重复活检，愿意接受 2 次芯针活检程序用于研究目的
  • 左心室射血分数 >= 50% 或 >= 超声心动图 (ECHO) 正常机构下限
  • 在抗凝剂和 TAK-243 之间不存在预期药物相互作用 (DDI) 的情况下，接受抗凝治疗的患者有资格参加本研究。 如果预期 DDI 并且存在另一种与 TAK-243 兼容的抗凝剂，则患者将过渡到这种替代方案，即 TAK-243 兼容的抗凝剂

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 与癌症无关的危及生命的疾病
• 患有不受控制的凝血病或出血性疾病的患者
• 已知的肝硬化或严重的既往肝功能损害

• 已知的心肺疾病定义为：

  • 不稳定型心绞痛；
  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）；
  • 首次给药前 6 个月内发生心肌梗死 (MI)（筛查前 6 个月以上患有缺血性心脏病，例如 [急性冠脉综合征 (ACS)]、MI 和/或血运重建且没有心脏症状的患者可能会注册）;
  • 心肌病

• 有临床意义的心律失常：

  • 多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史，
  • 永久性心房颤动 (a fib)，定义为连续心房颤动 >= 6 个月，
  • 持续性纤维性颤动，定义为持续性纤维性纤维颤动持续 > 7 天和/或在筛查前 4 周内需要复律，
  • 3 级纤维颤动定义为有症状且医学上未完全控制，或通过设备（例如起搏器）或消融控制，并且
  • 患有阵发性心颤或 < 3 级心颤至少 6 个月的患者可以入组，前提是他们的发病率通过稳定的治疗方案得到控制
• 延长率校正 QT (QTc) 间期 >= 500 m/sec，根据机构指南计算
• 不受控制的高血压（即收缩压 > 180 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）
• 已知中度至重度慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病和肺纤维化
• 首次服用任何研究药物前 14 天内进行过重大手术
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月内捐献卵子 (ova) 的女性患者
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 4 个月内捐献精子的男性患者
• 已知脑转移或癌性脑膜炎的患者被排除在本临床试验之外，但脑转移疾病状态在脑转移治疗后保持稳定≥1个月的患者除外。 服用抗癫痫药物的患者可由主要研究者自行决定是否入组

• TAK-243 主要由 CYP3A4/5 代谢。 因此，同时使用 CYP3A4/5 的强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦和沙奎那韦）和 CYP3A4/5 的强诱导剂（例如 入组前 14 天至研究结束期间不允许使用利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）

  • TAK-243 是人肝细胞中有机阴离子转运多肽 (OATP) 和药物外流转运蛋白 BCRP (ABCG2) 的底物。 因此，从入组前 14 天到研究结束期间不允许同时使用 BCRP 或 OATP 强抑制剂的药物
  • 接受 TAK-243 治疗时禁止使用的其他药物包括草药/制剂（维生素除外）。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考文献以获取药物列表以避免或尽量减少使用非常重要
  • 作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品
• 由与 TAK-243 化学或生物成分相似的化合物引起的过敏反应史
• 目前正在接受治疗的有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果其 HBV 病毒载量未检测到，则符合资格
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格

• 符合以下标准的已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者将被视为符合资格：

  • CD4 计数 > 350 个细胞/mm^3
  • 入组前 6 个月病毒载量无法检测到
  • 维持使用非 CYP 相互作用药物的现代治疗方案
  • 无获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染病史
• 孕妇和哺乳期/哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为 TAK-243 是一种 UAE 抑制剂，具有潜在的致畸或堕胎作用，并且存在未知但潜在的哺乳婴儿不良事件风险，继发于治疗母亲与TAK-243