Untersuchung von TAK-243 bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch dokumentierten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die nach mindestens einer Therapielinie fortgeschritten sind (oder, wenn keine Standardtherapie existiert, Patienten mit histologisch dokumentierten metastasierten soliden Tumoren, die keiner vorherigen Behandlung unterzogen wurden) oder Patienten mit Lymphomen, die dies abgelehnt haben oder Sie haben keine verbleibenden Heilungsmöglichkeiten (z. B. Transplantation). Patienten mit indolenten Lymphomen, die Optionen für eine wirksame Therapie haben, die voraussichtlich eine Remission von 1 Jahr oder länger induzieren kann, sind für diese Studie nicht geeignet
• Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Krankheit haben
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hämoglobin >= 9 g/dl (Patienten können eine Transfusion erhalten, um diesen Wert zu erreichen; ein erhöhter indirekter Bilirubinspiegel aufgrund einer Hämolyse nach der Transfusion ist zulässig)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mcL
• Thrombozyten >= 75.000/mcL
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionelle ULN ODER =< 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit Leber Metastasen zu Studienbeginn
• Kreatinin =< 1,5 x institutionelle ULN ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault
• Jede vorherige Therapie muss vor der Aufnahme in das Protokoll mindestens vier Wochen oder mindestens fünf Halbwertszeiten des vorherigen Wirkstoffs (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) abgeschlossen sein. Die vorherige definitive Bestrahlung sollte >= 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein. Die Patienten müssen seit der Verabreichung eines Prüfpräparats im Rahmen einer Phase-0-Studie (bei der eine subtherapeutische Dosis des Arzneimittels verabreicht wird) >= 2 Wochen zurückliegen und sich von etwaigen Toxizitäten bis zum Grad 1 oder dem Ausgangswert erholt haben

• Patientinnen, die:

  • Sind postmenopausal (altersbedingte Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate oder follikelstimulierendes Hormon > 40 mIU/ml), für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, ODER
  • chirurgisch steril sind (d. h. die sich einer Hysterektomie oder einer bilateralen Oophorektomie unterzogen haben), ODER

Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:

• Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), oder

• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden] Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)

  • Männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:
• Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden), oder

• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden für die Partnerin], Entzug, ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)

  • Die Auswirkungen von TAK-243 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Ubiquitin-aktivierende Enzyminhibitoren bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer zustimmen Studienteilnahme. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der TAK-243-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
  • Bereitschaft, Blut für Forschungszwecke bereitzustellen
  • Bei Patienten in der Expansionsphase die Bereitschaft, sich zu Forschungszwecken zwei Kernnadelbiopsien zu unterziehen, wenn eine oder mehrere Läsionen vorliegen, die für eine wiederholte Biopsie geeignet sind
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 50 % oder >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts laut Echokardiogramm (ECHO)
  • Patienten unter Antikoagulationstherapie sind für diese Studie geeignet, sofern keine erwarteten Arzneimittelwechselwirkungen (DDI) zwischen dem Antikoagulationsmittel und TAK-243 vorliegen. Wenn eine DDI zu erwarten ist und ein anderes mit TAK-243 kompatibles Antikoagulationsmittel vorhanden ist, wird der Patient auf dieses alternative, mit TAK-243 kompatible Antikoagulationsmittel umgestellt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Lebensbedrohliche Krankheit, die nichts mit Krebs zu tun hat
• Patienten mit unkontrollierter Koagulopathie oder Blutungsstörung
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung

• Bekannte Herz-Lungen-Erkrankung, definiert als:

  • Instabile Angina pectoris;
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV);
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (bei Patienten, die mehr als 6 Monate vor dem Screening an einer ischämischen Herzerkrankung wie einem [akuten Koronarsyndrom (ACS)], einem Myokardinfarkt und/oder einer Revaskularisation leiden und keine Herzsymptome haben einschreiben);
  • Kardiomyopathie

• Klinisch signifikante Arrhythmie:

  • Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de pointes,
  • Permanentes Vorhofflimmern (Fib), definiert als anhaltendes Vorhofflimmern über >= 6 Monate,
  • Anhaltendes Vorhofflimmern, definiert als anhaltendes Vorhofflimmern, das > 7 Tage anhält und/oder in den 4 Wochen vor dem Screening eine Kardioversion erfordert,
  • Grad 3: Vorhofflimmern, definiert als symptomatisch und medizinisch unvollständig kontrolliert oder mit einem Gerät (z. B. Herzschrittmacher) oder Ablation kontrolliert, und
  • Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern oder Vorhofflimmern < Grad 3 über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten dürfen sich einschreiben, sofern ihre Rate durch ein stabiles Regime kontrolliert wird
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) >= 500 m/s, berechnet nach institutionellen Richtlinien
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg)
• Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) Eizellen (Eizellen) zu spenden
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) Sperma zu spenden
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten, deren Hirnmetastasen-Erkrankungsstatus >= 1 Monat nach der Behandlung der Hirnmetastasen stabil geblieben ist. Patienten, die Medikamente gegen Krampfanfälle einnehmen, können nach Ermessen des Hauptprüfers aufgenommen werden

• TAK-243 wird hauptsächlich durch CYP3A4/5 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren von CYP3A4/5 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starker Induktoren von CYP3A4/5 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ist ab 14 Tagen vor der Einschreibung bis zum Ende der Studie nicht zulässig

  • TAK-243 ist ein Substrat sowohl für organische Anionentransportpolypeptide (OATP) in menschlichen Hepatozyten als auch für den Arzneimittel-Efflux-Transporter BCRP (ABCG2). Daher ist die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die starke BCRP- oder OATP-Inhibitoren sind, ab 14 Tagen vor der Einschreibung bis zum Ende der Studie nicht gestattet
  • Zu den anderen Medikamenten, die während der Behandlung mit TAK-243 verboten sind, gehören pflanzliche Medikamente/Präparate (mit Ausnahme von Vitaminen). Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig in einer regelmäßig aktualisierten medizinischen Fachliteratur nach einer Liste der Medikamente zu suchen, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte
  • Im Rahmen des Anmelde-/Einwilligungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen aufgeklärt und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie TAK-243 zurückzuführen sind
• Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast haben
• Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist

• Als teilnahmeberechtigt gelten bekannte HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3
  • Nicht nachweisbare Viruslast für 6 Monate vor der Einschreibung
  • Wird nach modernen Therapieschemata unter Verwendung nicht-CYP-interaktiver Wirkstoffe beibehalten
  • Keine Vorgeschichte von opportunistischen Infektionen, die das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) definieren
• Schwangere und stillende/stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da TAK-243 ein UAE-hemmender Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen ist und ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei stillenden Säuglingen als Folge der Behandlung besteht Mutter mit TAK-243