Studio di TAK-243 in pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

• Pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici documentati istologicamente che sono progrediti dopo almeno una linea di terapia (o, se non esiste una terapia standard, pazienti con tumori solidi metastatici documentati istologicamente che non sono stati sottoposti a precedente trattamento), o pazienti con linfoma che hanno rifiutato o non hanno opzioni curative rimanenti (ad esempio, trapianto). I pazienti con linfomi indolenti che hanno opzioni per una terapia efficace che possa indurre una remissione della durata di 1 anno o più non sono idonei per questo studio
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Emoglobina >= 9 g/dL (i pazienti possono essere trasfusi per raggiungere questo valore; è consentita una bilirubina indiretta elevata dovuta all'emolisi post-trasfusionale)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/μL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale OPPURE = < 5 x limite superiore normale istituzionale per i pazienti con fegato metastasi al basale
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale O clearance della creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault
• Qualsiasi terapia precedente deve essere stata completata >= 4 settimane o >= 5 emivite dell'agente precedente (a seconda di quale sia il più breve) prima dell'iscrizione al protocollo. La precedente radioterapia definitiva avrebbe dovuto essere completata >= 4 settimane prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere trascorsi >= 2 settimane dalla somministrazione di qualsiasi agente sperimentale come parte di uno studio di Fase 0 (in cui viene somministrata una dose subterapeutica del farmaco) e devono aver recuperato al grado 1 o al basale da qualsiasi tossicità

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa (amenorrea legata all'età >= 12 mesi consecutivi o ormone follicolo-stimolante > 40 mIU/mL), da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili (cioè sottoposti a isterectomia o ovariectomia bilaterale), OPPURE

Se sono potenzialmente fertili:

• Accettare di praticare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo efficace aggiuntivo (barriera), contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere utilizzati insieme), o

• Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici, postovulazione], l'uso di soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

  • Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (cioè in stato postvasectomia), che:
• Accettare di praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme), oppure

• Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, metodi sintotermici, postovulazione per la partner femminile], l'uso solo di spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

  • Gli effetti di TAK-243 sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli inibitori dell'enzima attivante l'ubiquitina sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata dello studio. partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di TAK-243
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
  • Disponibilità a fornire sangue a scopo di ricerca
  • Per i pazienti in fase di espansione, disponibilità a sottoporsi a 2 procedure di biopsia con ago centrale a fini di ricerca se sono presenti una o più lesioni suscettibili di ripetere la biopsia
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50% o >= limite inferiore normale istituzionale mediante ecocardiogramma (ECHO)
  • I pazienti in terapia anticoagulante sono idonei per questo studio in assenza di interazioni farmacologiche previste (DDI) tra l'agente anticoagulante e TAK-243. Se si prevedono DDI ed esiste un altro agente anticoagulante compatibile con TAK-243, il paziente verrà trasferito a questo agente anticoagulante alternativo compatibile con TAK-243

Criteri di esclusione:

• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Malattia pericolosa per la vita non correlata al cancro
• Pazienti con coagulopatia non controllata o disturbo emorragico
• Cirrosi epatica nota o grave insufficienza epatica preesistente

• Malattia cardiopolmonare nota definita come:

  • Angina pectoris instabile;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarto del miocardio (IM) nei 6 mesi precedenti la prima dose (i pazienti che hanno avuto una cardiopatia ischemica come [sindrome coronarica acuta (ACS)], infarto miocardico e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che sono senza sintomi cardiaci possono iscriversi);
  • Cardiomiopatia

• Aritmia clinicamente significativa:

  • Storia di fibrillazione ventricolare polimorfica o torsione di punta,
  • Fibrillazione atriale permanente (una fib), definita come una fib continua per >= 6 mesi,
  • Fib persistente, definita come fib sostenuta della durata > 7 giorni e/o che richiede cardioversione nelle 4 settimane precedenti lo screening,
  • Grado 3, una fib definita come sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico, o controllata con un dispositivo (ad esempio, pacemaker) o ablazione, e
  • I pazienti con fib parossistica o fib di grado < 3 per un periodo di almeno 6 mesi sono autorizzati ad arruolarsi a condizione che la loro frequenza sia controllata con un regime stabile
• Intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato >= 500 m/sec, calcolato secondo le linee guida istituzionali
• Ipertensione non controllata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg)
• Malattia polmonare cronica ostruttiva da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare note
• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio
• Pazienti di sesso femminile che intendono donare ovociti (ovuli) durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco(i) in studio
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 4 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• I pazienti con metastasi cerebrali note o meningite carcinomatosa sono esclusi da questo studio clinico, ad eccezione dei pazienti il ​​cui stato di malattia metastatica cerebrale è rimasto stabile per >= 1 mese dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. I pazienti in terapia con farmaci anticonvulsivanti possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore principale

• TAK-243 viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4/5 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e potenti induttori del CYP3A4/5 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non è consentito dai 14 giorni precedenti l'arruolamento fino alla fine dello studio

  • TAK-243 è un substrato sia per i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) negli epatociti umani che per il trasportatore di efflusso del farmaco BCRP (ABCG2). Pertanto, l'uso concomitante di farmaci che sono forti inibitori di BCRP o OATP non è consentito dai 14 giorni precedenti l'arruolamento fino alla fine dello studio.
  • Altri farmaci vietati durante il trattamento con TAK-243 includono farmaci/preparati a base di erbe (ad eccezione delle vitamine). Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico frequentemente aggiornato per un elenco di farmaci per evitarne o minimizzarne l'uso.
  • Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo medicinale da banco o prodotto erboristico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a TAK-243
• I pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) che sono attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale HBV non rilevabile
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile

• Saranno considerati idonei i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che soddisfano i seguenti criteri:

  • Conteggio dei CD4 > 350 cellule/mm^3
  • Carica virale non rilevabile per 6 mesi prima dell'arruolamento
  • Mantenuto con regimi terapeutici moderni che utilizzano agenti non interattivi con CYP
  • Nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Le donne in gravidanza e in allattamento/allattamento al seno sono escluse da questo studio perché TAK-243 è un agente che inibisce gli UAE con potenziali effetti teratogeni o abortivi e esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondario al trattamento del madre con TAK-243