TAK-243:n tutkiminen potilailla, joilla on edennyt syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on histologisesti dokumentoituja edenneitä tai metastaattisia kiinteitä kasvaimia, jotka ovat edenneet vähintään yhden hoitolinjan jälkeen (tai, jos standardihoitoa ei ole olemassa, potilaat, joilla on histologisesti dokumentoituja metastaattisia kiinteitä kasvaimia, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa hoitoa), tai lymfoomapotilaat, jotka ovat kieltäytyneet tai heillä ei ole jäljellä olevia hoitovaihtoehtoja (esim. Potilaat, joilla on indolentti lymfooma ja joilla on vaihtoehtoja tehokkaaseen hoitoon, joka todennäköisesti saa aikaan yhden vuoden tai kauemmin kestävän remission, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus
• Ikä >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (potilaille voidaan antaa verensiirto tämän arvon saavuttamiseksi; verensiirron jälkeisen hemolyysin aiheuttama kohonnut epäsuora bilirubiini on sallittu)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl
• Verihiutaleet >= 75 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN TAI = < 5 x laitoksen normaalin yläraja maksapotilailla metastaasit lähtötilanteessa
• Kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2, kirjoittanut Cockcroft-Gault
• Kaikki aikaisemmat hoidot on saatava päätökseen >= 4 viikkoa tai >= 5 puoliintumisaikaa aiemmasta lääkkeestä (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen protokollaan kirjaamista. Edellinen lopullinen säteilytys olisi pitänyt suorittaa >= 4 viikkoa ennen ilmoittautumista. Potilaiden on oltava yli 2 viikkoa siitä, kun kaikki tutkittavat aineet on annettu osana faasin 0 tutkimusta (jossa annetaan subterapeuttinen annos lääkettä), ja heidän on oltava toipunut asteelle 1 tai lähtötasolle kaikista toksisista vaikutuksista.

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisia (ikään liittyvä amenorrea >= 12 peräkkäistä kuukautta tai follikkelia stimuloiva hormoni > 40 mIU/ml) vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä (eli joille on tehty kohdun tai molemminpuolinen munanpoisto), TAI

Jos he ovat hedelmällisessä iässä:

• Sitoudut käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), tai

• Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

  • Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. postvasektomia), jotka:
• sitoutuvat käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), tai

• Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

  • TAK-243:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska ubikvitiinia aktivoivien entsyymien estäjien tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja hoidon keston ajan. opintoihin osallistuminen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta TAK-243:n antamisen jälkeen.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
  • Halukkuus luovuttaa verta tutkimustarkoituksiin
  • Laajennusvaiheen potilaiden halukkuus suorittaa 2 ydinneulabiopsia tutkimustarkoituksiin, jos on vaurio tai leesioita, jotka voidaan toistaa biopsialla
  • Vasemman kammion ejektiofraktio >= 50 % tai >= laitoksen normaalin alaraja kaikukardiogrammissa (ECHO)
  • Antikoagulaatiohoitoa saavat potilaat ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, koska antikoagulantin ja TAK-243:n välillä ei ole odotettuja lääke-lääkevuorovaikutuksia (DDI). Jos DDI:tä on odotettavissa ja toinen TAK-243:n kanssa yhteensopiva antikoagulaatioaine on olemassa, potilas siirtyy käyttämään tätä vaihtoehtoista, TAK-243:n kanssa yhteensopivaa antikoagulaatioainetta.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään
• Potilaat, joilla on hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö
• Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta

• Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina pectoris;
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV);
  • Sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat, joilla oli iskeeminen sydänsairaus, kuten [akuutti sepelvaltimotauti (ACS)], MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita ilmoittautua);
  • Kardiomyopatia

• Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö:

  • Aiempi polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes,
  • Pysyvä eteisvärinä (fibrillaatio), joka määritellään jatkuvaksi eteisvärinäksi >= 6 kuukauden ajan,
  • Pysyvä fib, joka määritellään jatkuvaksi fib-fibiksi, joka kestää yli 7 päivää ja/tai joka vaatii kardioversiota seulontaa edeltäneiden 4 viikon aikana,
  • Aste 3 fib, joka määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti kontrolloiduksi lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistimella) tai ablaatiolla kontrolloiduksi, ja
  • Potilaat, joilla on kohtauksellinen a fib tai < asteen 3 a fib vähintään 6 kuukauden ajan, saavat ilmoittautua, jos heidän määränsä on hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla
• Pitkittynyt korjattu QT (QTc) -väli >= 500 m/s, laskettuna laitosten ohjeiden mukaan
• Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg)
• Tunnettu keskivaikea tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Potilaat, joilla on tiedossa aivometastaaseja tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, lukuun ottamatta potilaita, joiden aivometastaattien tila on pysynyt vakaana >= 1 kuukauden ajan aivometastaasien hoidon jälkeen. Potilaat, jotka käyttävät kouristuslääkkeitä, voidaan ottaa tutkimusryhmään päätutkijan harkinnan mukaan

• TAK-243 metaboloituu pääasiassa CYP3A4/5:n välityksellä. Siksi vahvojen CYP3A4/5:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, ritonaviiri, indinaviiri, nelfinaviiri ja sakinaviiri) ja voimakkaiden CYP3A4/5:n indusoijien (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) ei ole sallittu 14 päivää ennen ilmoittautumista tutkimuksen loppuun asti

  • TAK-243 on substraatti sekä orgaanisille anioneja kuljettaville polypeptideille (OATP) ihmisen maksasoluissa että lääkkeen ulosvirtauksen kuljettajalle BCRP:lle (ABCG2). Siksi sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, jotka ovat voimakkaita BCRP:n tai OATP:n estäjiä, ei ole sallittua 14 päivää ennen ilmoittautumista tutkimuksen loppuun asti.
  • Muita TAK-243-hoidon aikana kiellettyjä lääkkeitä ovat kasviperäiset lääkkeet/valmisteet (paitsi vitamiinit). Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää hakea säännöllisesti päivitettävistä lääketieteellisistä viitteistä luettelo lääkkeistä, jotta vältetään tai minimoidaan
  • Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin TAK-243
• Potilaat, joilla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV) ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelpoisia, jos heillä on havaitsematon HBV-viruskuorma
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma

• Tunnetut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, katsotaan kelpoisiksi:

  • CD4-määrä > 350 solua/mm^3
  • Viruskuormitusta ei havaittu 6 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista
  • Ylläpidetään nykyaikaisilla hoito-ohjelmilla, joissa hyödynnetään ei-CYP-interaktiivisia aineita
  • Ei aiemmin ollut hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita
• Raskaana olevat ja imettävät/imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska TAK-243 on Yhdistyneiden arabiemiirikuntien toimintaa estävä aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia ja sillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille, jotka ovat seurausta imettävien imeväisten hoidosta. äiti TAK-243:lla