Onderzoek naar TAK-243 bij patiënten met gevorderde kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch gedocumenteerde gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die na ten minste één behandelingslijn progressie hebben vertoond (of, als er geen standaardtherapie bestaat, patiënten met histologisch gedocumenteerde metastatische solide tumoren die geen eerdere behandeling hebben ondergaan), of patiënten met lymfoom die dit hebben geweigerd of geen resterende curatieve opties hebben (bijvoorbeeld transplantatie). Patiënten met indolente lymfomen die opties hebben voor een effectieve therapie die waarschijnlijk een remissie van 1 jaar of langer zal veroorzaken, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek
• Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
• Leeftijd >= 18 jaar
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobine >= 9 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen om deze waarde te bereiken; verhoogd indirect bilirubine als gevolg van hemolyse na de transfusie is toegestaan)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcL
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) (serum glutaminezuur-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN OF =< 5 x institutionele bovengrens van normaal voor patiënten met lever metastasen bij baseline
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 van Cockcroft-Gault
• Eventuele eerdere therapie moet >= 4 weken, of >= 5 halfwaardetijden van het eerdere middel (welke korter is) zijn voltooid vóór opname in het protocol. Voorafgaande definitieve bestraling dient >= 4 weken vóór inschrijving te zijn afgerond. Patiënten moeten >= 2 weken verstreken zijn sinds enig onderzoeksmiddel werd toegediend als onderdeel van een Fase 0-onderzoek (waarbij een subtherapeutische dosis geneesmiddel wordt toegediend) en moeten hersteld zijn tot graad 1 of baseline van eventuele toxiciteiten

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn (leeftijdsgebonden amenorroe >= 12 opeenvolgende maanden of follikelstimulerend hormoon > 40 mIU/ml), gedurende ten minste 1 jaar vóór het screeningsbezoek, OF
  • Chirurgisch steriel zijn (d.w.z. die een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan), OF

Als ze zwanger kunnen worden:

• Ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière) anticonceptiemethode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot en met 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwelijke en mannelijke condooms mogen niet worden gebruikt samen), of

• Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon. (Periodische onthouding [bijvoorbeeld kalender, ovulatie, symptothermale, postovulatiemethoden], alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.)

  • Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status postvasectomie), die:
• akkoord gaat met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek en tot en met 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwelijke en mannelijke condooms mogen niet samen worden gebruikt), of

• Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon. (Periodische onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner], ontwenningsverschijnselen, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.)

  • De effecten van TAK-243 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat ubiquitine-activerende enzymremmers teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en voor de duur van de studie. studie deelname. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van TAK-243.
  • Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen
  • Bereidheid om bloed te verstrekken voor onderzoeksdoeleinden
  • Voor patiënten in de expansiefase, bereidheid om twee kernnaaldbiopsieprocedures te ondergaan voor onderzoeksdoeleinden als er een laesie of laesies zijn die vatbaar zijn voor herhaalde biopsie
  • Linkerventrikel-ejectiefractie >= 50% of >= institutionele ondergrens van normaal volgens echocardiogram (ECHO)
  • Patiënten die een antistollingstherapie ondergaan, komen in aanmerking voor dit onderzoek als er geen verwachte geneesmiddelinteracties (DDI) zijn tussen het antistollingsmiddel en TAK-243. Als DDI wordt verwacht en er een ander antistollingsmiddel bestaat dat compatibel is met TAK-243, zal de patiënt worden overgezet op dit alternatieve, TAK-243-compatibele antistollingsmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker
• Patiënten met ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis
• Bekende levercirrose of ernstige, reeds bestaande leverfunctiestoornis

• Bekende hart- en longziekte gedefinieerd als:

  • Instabiele angina pectoris;
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV);
  • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten met ischemische hartziekte zoals een [acuut coronair syndroom (ACS)], MI en/of revascularisatie langer dan 6 maanden vóór screening en die geen cardiale symptomen hebben, kunnen inschrijven);
  • Cardiomyopathie

• Klinisch significante aritmie:

  • Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes,
  • Permanente atriale fibrillatie (een fib), gedefinieerd als continu een fib gedurende >= 6 maanden,
  • Een aanhoudende leugen, gedefinieerd als een aanhoudende leugen die > 7 dagen aanhoudt en/of cardioversie vereist in de 4 weken vóór de screening,
  • Graad 3: een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle, of onder controle met een apparaat (bijv. pacemaker) of ablatie, en
  • Patiënten met paroxismale fibrose of <graad 3 een fibromyalgie gedurende een periode van minimaal 6 maanden mogen zich inschrijven, op voorwaarde dat hun frequentie onder controle wordt gehouden volgens een stabiel regime
• Verlengd frequentiegecorrigeerd QT-interval (QTc) >= 500 m/sec, berekend volgens institutionele richtlijnen
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg)
• Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eieren (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Patiënten met bekende hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis zijn uitgesloten van deze klinische studie, met uitzondering van patiënten bij wie de hersenmetastasenstatus stabiel is gebleven gedurende >= 1 maand na behandeling van de hersenmetastasen. Patiënten die anti-epileptica gebruiken, kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker worden geïncludeerd

• TAK-243 wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Daarom kan het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4/5 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4/5 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) is niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen vóór inschrijving tot het einde van het onderzoek

  • TAK-243 is een substraat voor zowel organische aniontransporterende polypeptiden (OATP) in menselijke hepatocyten als de medicijneffluxtransporter BCRP (ABCG2). Daarom is gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die sterke BCRP- of OATP-remmers zijn, niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot het einde van het onderzoek.
  • Andere medicijnen die verboden zijn tijdens een behandeling met TAK-243 zijn onder meer kruidenmedicijnen/preparaten (behalve vitamines). Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen voor een lijst met geneesmiddelen om het gebruik van deze middelen te vermijden of tot een minimum te beperken.
  • Als onderdeel van de inschrijvings-/geïnformeerde toestemmingsprocedures krijgt de patiënt advies over het risico van interacties met andere middelen, en over wat hij moet doen als er nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw vrij verkrijgbaar geneesmiddel overweegt. kruidenproduct
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als TAK-243
• Patiënten met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HBV-virale lading hebben
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben

• Bekende patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking:

  • CD4-telling > 350 cellen/mm^3
  • Niet-detecteerbare virale lading gedurende 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Gehandhaafd volgens moderne therapeutische regimes waarbij gebruik wordt gemaakt van niet-CYP-interactieve middelen
  • Geen geschiedenis van opportunistische infecties die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiëren
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven of borstvoeding geven zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat TAK-243 een VAE-remmend middel is met de potentie voor teratogene of abortieve effecten en er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de ziekte. moeder met TAK-243