Studium TAK-243 u pacientů s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky dokumentovanými pokročilými nebo metastatickými solidními tumory, které progredovaly po alespoň jedné linii terapie (nebo, pokud neexistuje žádná standardní terapie, pacienti s histologicky dokumentovanými metastatickými solidními tumory, kteří nepodstoupili předchozí léčbu), nebo pacienti s lymfomem, kteří odmítli nebo nemají zbývající léčebné možnosti (např. transplantace). Pacienti s indolentními lymfomy, kteří mají možnosti pro účinnou léčbu, která pravděpodobně vyvolá remisi trvající 1 rok nebo déle, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobin >= 9 g/dl (k dosažení této hodnoty lze pacientům podat transfuzi; je povolen zvýšený nepřímý bilirubin v důsledku posttransfuzní hemolýzy)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 3 x ústavní ULN OR =< 5 x ústavní horní hranice normálu pro pacienty s játry metastázy na začátku
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault
• Jakákoli předchozí terapie musí být dokončena >= 4 týdny nebo >= 5 poločasů předchozí látky (podle toho, co je kratší) před zařazením do protokolu. Předchozí definitivní ozařování by mělo být dokončeno >= 4 týdny před zařazením. Pacientům musí být >= 2 týdny od podání jakéhokoli zkoumaného činidla v rámci studie fáze 0 (kde je podávána subterapeutická dávka léčiva) a měli by se zotavit na stupeň 1 nebo výchozí úroveň z jakýchkoli toxicit

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální (amenorea související s věkem >= 12 po sobě jdoucích měsíců nebo folikuly stimulující hormon > 40 mIU/ml), alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní (tj. kteří podstoupili hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii), NEBO

Pokud jsou ve fertilním věku:

• Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), popř

• Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

  • Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:
• souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo

• Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

  • Účinky TAK-243 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory enzymu aktivujícího ubikvitin jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast na studiu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání TAK-243
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
  • Ochota poskytnout krev pro výzkumné účely
  • U pacientů ve fázi expanze ochota podstoupit 2 základní biopsie jehlou pro výzkumné účely, pokud existuje léze nebo léze, které lze opakovat biopsii
  • Ejekční frakce levé komory >= 50 % nebo >= ústavní dolní hranice normálu podle echokardiogramu (ECHO)
  • Pacienti s antikoagulační terapií jsou způsobilí pro tuto studii v nepřítomnosti předpokládaných lékových interakcí (DDI) mezi antikoagulačním činidlem a TAK-243. Pokud se očekává DDI a existuje jiné antikoagulační činidlo, které je kompatibilní s TAK-243, bude pacient převeden na toto alternativní antikoagulační činidlo kompatibilní s TAK-243

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou
• Pacienti s nekontrolovanou koagulopatií nebo poruchou krvácení
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris;
  • městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou (pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je [akutní koronární syndrom (ACS)], IM a/nebo revaskularizaci více než 6 měsíců před screeningem a kteří nemají srdeční příznaky, mohou zapsat);
  • Kardiomyopatie

• Klinicky významná arytmie:

  • Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes,
  • Permanentní fibrilace síní (fib), definovaná jako kontinuální fib po dobu >= 6 měsíců,
  • Perzistentní fib, definovaná jako trvalá fib trvající > 7 dní a/nebo vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem,
  • Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný zařízením (např. kardiostimulátorem) nebo ablací a
  • Pacienti s paroxysmálním a fib nebo < stupeň 3 a fib po dobu alespoň 6 měsíců se mohou zařadit za předpokladu, že jejich frekvence je kontrolována na stabilním režimu
• Prodloužený frekvenčně korigovaný QT (QTc) interval >= 500 m/s, vypočtený podle institucionálních směrnic
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg)
• Známé středně těžké až těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Pacienti se známými mozkovými metastázami nebo karcinomatózní meningitidou jsou z této klinické studie vyloučeni, s výjimkou pacientů, jejichž stav mozkových metastáz zůstal stabilní po dobu >= 1 měsíce po léčbě mozkových metastáz. Pacienti užívající léky proti záchvatům mohou být zařazeni podle uvážení hlavního zkoušejícího

• TAK-243 je primárně metabolizován CYP3A4/5. Proto současné užívání silných inhibitorů CYP3A4/5 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A4/5 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) není povoleno od 14 dnů před zařazením do studie až do konce studie

  • TAK-243 je substrátem jak pro polypeptidy transportující organické anionty (OATP) v lidských hepatocytech, tak pro efluxní transportér BCRP (ABCG2). Současné užívání léků, které jsou silnými inhibitory BCRP nebo OATP, proto není povoleno od 14 dnů před zařazením do studie až do konce studie.
  • Mezi další léky, které jsou při léčbě TAK-243 zakázány, patří bylinné léky/přípravky (kromě vitamínů). Vzhledem k tomu, že seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, abyste se vyhnuli nebo minimalizovali užívání
  • V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako TAK-243
• Pacienti s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV), kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV

• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé:

  • Počet CD4 > 350 buněk/mm^3
  • Nedetekovatelná virová nálož po dobu 6 měsíců před zařazením
  • Udržováno na moderních terapeutických režimech využívajících neCYP-interaktivní látky
  • Žádná historie oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Těhotné a kojící/kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože TAK-243 je látka inhibující SAE s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků a existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matka s TAK-243