Estudando TAK-243 em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

• Pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos documentados histologicamente que progrediram após pelo menos uma linha de terapia (ou, se não existir terapia padrão, pacientes com tumores sólidos metastáticos documentados histologicamente que não foram submetidos a tratamento prévio), ou pacientes com linfoma que recusaram ou não têm opções curativas restantes (por exemplo, transplante). Pacientes com linfomas indolentes que têm opções de terapia eficaz com probabilidade de induzir remissão com duração de 1 ano ou mais não são elegíveis para este estudo
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobina >= 9 g/dL (os pacientes podem receber transfusão para atingir esse valor; bilirrubina indireta elevada devido à hemólise pós-transfusão é permitida)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =<1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) =< 3 x LSN institucional OU =< 5 x limite superior institucional do normal para pacientes com fígado metástases no início
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault
• Qualquer terapia anterior deve ter sido concluída >= 4 semanas ou >= 5 meias-vidas do agente anterior (o que for mais curto) antes da inscrição no protocolo. A radiação definitiva anterior deve ter sido concluída >= 4 semanas antes da inscrição. Os pacientes devem ter >= 2 semanas desde a administração de qualquer agente experimental como parte de um estudo de Fase 0 (onde uma dose subterapêutica do medicamento é administrada) e devem ter se recuperado para o grau 1 ou linha de base de quaisquer toxicidades

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa (amenorreia relacionada à idade >= 12 meses consecutivos ou hormônio folículo-estimulante > 40 mUI/mL), há pelo menos 1 ano antes da consulta de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis (ou seja, submetidos a histerectomia ou ooforectomia bilateral), OU

Se tiverem potencial para engravidar:

• Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método contraceptivo adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos) ou

• Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação], retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

  • Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:
• Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos), ou

• Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação para a parceira], retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

  • Os efeitos do TAK-243 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores da enzima ativadora da ubiquitina são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o período de estudo. participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de TAK-243
  • Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
  • Disponibilidade para fornecer sangue para fins de pesquisa
  • Para pacientes em fase de expansão, disposição para se submeter a 2 procedimentos de biópsia por agulha grossa para fins de pesquisa se houver uma lesão ou lesões passíveis de repetição da biópsia
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 50% ou >= limite inferior institucional do normal por ecocardiograma (ECO)
  • Pacientes em terapia anticoagulante são elegíveis para este estudo na ausência de interações medicamentosas previstas (DDI) entre o agente anticoagulante e o TAK-243. Se a DDI for prevista e existir outro agente anticoagulante compatível com TAK-243, o paciente será transferido para esta alternativa, agente anticoagulante compatível com TAK-243

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer
• Pacientes com coagulopatia não controlada ou distúrbio hemorrágico
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como:

  • Angina de peito instável;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarto do miocárdio (IM) nos 6 meses anteriores à primeira dose (pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como [síndrome coronariana aguda (SCA)], IM e/ou revascularização há mais de 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem matricular);
  • Cardiomiopatia

• Arritmia clinicamente significativa:

  • História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes,
  • Fibrilação atrial permanente (uma mentira), definida como uma mentira contínua por >= 6 meses,
  • Mentira persistente, definida como mentira sustentada com duração > 7 dias e/ou necessidade de cardioversão nas 4 semanas anteriores à triagem,
  • Grau 3 uma mentira definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente, ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação, e
  • Pacientes com mentira paroxística ou mentira < grau 3 por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever, desde que sua taxa seja controlada em um regime estável
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) >= 500 m/seg, calculado de acordo com as diretrizes institucionais
• Pressão alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg)
• Doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave conhecida, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar
• Cirurgia de grande porte 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou meningite carcinomatosa são excluídos deste ensaio clínico, com exceção de pacientes cujo estado de doença metastática cerebral permaneceu estável por >= 1 mês após o tratamento das metástases cerebrais. Pacientes em uso de medicamentos anticonvulsivantes podem ser inscritos a critério do investigador principal

• TAK-243 é metabolizado principalmente pelo CYP3A4/5. Portanto, o uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4/5 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e indutores fortes do CYP3A4/5 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não é permitida 14 dias antes da inscrição até o final do estudo

  • TAK-243 é um substrato tanto para polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP) em hepatócitos humanos quanto para o transportador de efluxo de drogas BCRP (ABCG2). Portanto, o uso concomitante de medicamentos que sejam fortes inibidores de BCRP ou OATP não é permitido desde 14 dias antes da inscrição até o final do estudo
  • Outros medicamentos proibidos durante o tratamento com TAK-243 incluem medicamentos/preparações fitoterápicas (exceto vitaminas). Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica frequentemente atualizada para obter uma lista de medicamentos para evitar ou minimizar o uso de
  • Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento sem receita médica ou produto à base de plantas
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao TAK-243
• Pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) que estão atualmente em tratamento são elegíveis se tiverem carga viral de HBV indetectável
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável

• Pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) que atendam aos seguintes critérios serão considerados elegíveis:

  • Contagem de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectável durante 6 meses antes da inscrição
  • Mantido em regimes terapêuticos modernos utilizando agentes não interativos com CYP
  • Sem história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• Mulheres grávidas e lactantes/amamentando são excluídas deste estudo porque TAK-243 é um agente inibidor dos Emirados Árabes Unidos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos e há um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento do mãe com TAK-243