Estudio de TAK-243 en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

• Pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos documentados histológicamente que hayan progresado después de al menos una línea de terapia (o, si no existe una terapia estándar, pacientes con tumores sólidos metastásicos documentados histológicamente que no se hayan sometido a un tratamiento previo), o pacientes con linfoma que se hayan negado o no le quedan opciones curativas (por ejemplo, trasplante). Los pacientes con linfomas indolentes que tienen opciones de terapia efectiva que probablemente induzcan una remisión que dure 1 año o más no son elegibles para este estudio.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Hemoglobina >= 9 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusión para alcanzar este valor; se permite elevación de bilirrubina indirecta debido a hemólisis post-transfusión)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional O = < 5 x límite superior normal institucional para pacientes con hígado metástasis al inicio del estudio
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 de Cockcroft-Gault
• Cualquier terapia previa debe haberse completado >= 4 semanas o >= 5 vidas medias del agente anterior (lo que sea más corto) antes de la inscripción en el protocolo. La radiación definitiva previa debería haberse completado> = 4 semanas antes de la inscripción. Los pacientes deben haber transcurrido >= 2 semanas desde que se administró cualquier agente en investigación como parte de un estudio de fase 0 (donde se administra una dosis subterapéutica del fármaco) y deben haberse recuperado al grado 1 o al valor inicial de cualquier toxicidad.

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas (amenorrea relacionada con la edad >= 12 meses consecutivos u hormona estimulante del folículo > 40 mUI/mL), durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son quirúrgicamente estériles (es decir, se han sometido a histerectomía u ooforectomía bilateral), O

Si están en edad fértil:

• Aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo eficaz (de barrera) adicional, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (no se deben utilizar condones femeninos ni masculinos). juntos), o

• Aceptar practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, postovulación], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

  • Pacientes varones, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posvasectomía), que:
• Aceptar practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio (los condones femeninos y masculinos no deben usarse juntos), o

• Aceptar practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables).

  • Se desconocen los efectos de TAK-243 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la enzima activadora de ubiquitina son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante el período. participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de TAK-243.
  • Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  • Voluntad de proporcionar sangre para fines de investigación.
  • Para pacientes en fase de expansión, disposición a someterse a 2 procedimientos de biopsia con aguja gruesa con fines de investigación si hay una lesión o lesiones susceptibles de repetir la biopsia.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 50% o >= límite inferior normal institucional por ecocardiograma (ECHO)
  • Los pacientes en tratamiento anticoagulante son elegibles para este estudio en ausencia de interacciones farmacológicas (DDI) previstas entre el agente anticoagulante y TAK-243. Si se anticipa DDI y existe otro agente anticoagulante que sea compatible con TAK-243, el paciente pasará a este agente anticoagulante alternativo compatible con TAK-243.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infecciones activas o en curso o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer
• Pacientes con coagulopatía o trastorno hemorrágico no controlado.
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave

• Enfermedad cardiopulmonar conocida definida como:

  • Angina de pecho inestable;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]);
  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis (los pacientes que tuvieron cardiopatía isquémica como [síndrome coronario agudo (SCA)], IM y/o revascularización más de 6 meses antes de la evaluación y que no tengan síntomas cardíacos pueden inscribirse);
  • Miocardiopatía

• Arritmia clínicamente significativa:

  • Historia de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes,
  • Fibrilación auricular permanente (una fibrilación), definida como una fibrilación continua durante >= 6 meses,
  • Una fibrilación persistente, definida como una fibrilación sostenida que dura > 7 días y/o que requiere cardioversión en las 4 semanas previas a la detección,
  • Grado 3, una fibrilación definida como sintomática y no completamente controlada médicamente, o controlada con un dispositivo (por ejemplo, marcapasos) o ablación, y
  • Los pacientes con fibrilación auricular paroxística o fibrilación auricular < grado 3 durante un período de al menos 6 meses pueden inscribirse siempre que su tasa esté controlada con un régimen estable.
• Intervalo QT (QTc) de frecuencia corregida prolongada >= 500 m/seg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales
• Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg)
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar conocidas de moderadas a graves.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
• Pacientes mujeres que tengan la intención de donar óvulos durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio.
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 4 meses después de recibir su última dosis del medicamento del estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas o meningitis carcinomatosa están excluidos de este ensayo clínico, con la excepción de los pacientes cuyo estado de enfermedad metastásica cerebral haya permanecido estable durante >= 1 mes después del tratamiento de las metástasis cerebrales. Los pacientes que toman medicamentos anticonvulsivos pueden inscribirse a discreción del investigador principal.

• TAK-243 se metaboliza principalmente por CYP3A4/5. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4/5 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4/5 (p. ej. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) no está permitido desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio.

  • TAK-243 es un sustrato tanto para los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) en hepatocitos humanos como para el transportador de eflujo de fármacos BCRP (ABCG2). Por lo tanto, no se permite el uso concomitante de medicamentos que sean inhibidores potentes de BCRP o OATP desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio.
  • Otros medicamentos que están prohibidos durante el tratamiento con TAK-243 incluyen medicamentos/preparaciones a base de hierbas (excepto vitaminas). Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada con frecuencia para obtener una lista de medicamentos para evitar o minimizar el uso de
  • Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto herbario
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a TAK-243
• Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral del VHB indetectable.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.

• Se considerarán elegibles los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectable durante 6 meses antes de la inscripción
  • Se mantiene con regímenes terapéuticos modernos que utilizan agentes no interactivos con CYP.
  • Sin antecedentes de infecciones oportunistas que definan el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Las mujeres embarazadas y lactantes/amamantando están excluidas de este estudio porque TAK-243 es un agente inhibidor de los EAU con potencial de efectos teratogénicos o abortivos y existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento del madre con TAK-243