Undersøgelse af TAK-243 hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk dokumenterede fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som er udviklet efter mindst én behandlingslinje (eller, hvis der ikke findes standardbehandling, patienter med histologisk dokumenterede metastatiske solide tumorer, som ikke har gennemgået tidligere behandling), eller patienter med lymfom, der har afvist eller ikke har resterende helbredende muligheder (f.eks. transplantation). Patienter med indolente lymfomer, som har muligheder for effektiv behandling, der sandsynligvis vil inducere remission, der varer 1 år eller længere, er ikke kvalificerede til denne undersøgelse
• Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (patienter kan blive transfunderet for at opnå denne værdi; forhøjet indirekte bilirubin på grund af hæmolyse efter transfusion er tilladt)
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin pyrodruesyre transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN ELLER =< 5 x institutionel øvre normalgrænse for patienter med lever metastaser ved baseline
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 af Cockcroft-Gault
• Enhver tidligere behandling skal være afsluttet >= 4 uger eller >= 5 halveringstider af det tidligere lægemiddel (alt efter hvad der er kortest) før optagelse i protokollen. Forudgående endelig stråling skulle være afsluttet >= 4 uger før indskrivning. Patienterne skal være >= 2 uger siden ethvert forsøgsmiddel administreret som en del af et fase 0-studie (hvor en subterapeutisk dosis af lægemidlet administreres) og bør være kommet sig til grad 1 eller baseline fra enhver toksicitet

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale (aldersrelateret amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder eller follikelstimulerende hormon > 40 mIU/mL), i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile (dvs. som havde gennemgået hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER

Hvis de er i den fødedygtige alder:

• Accepter at praktisere 1 yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), eller

• Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

  • Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:
• Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), eller

• Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

  • Virkningerne af TAK-243 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi ubiquitin-aktiverende enzymhæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i varigheden af studiedeltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​TAK-243-administrationen
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
  • Vilje til at give blod til forskningsformål
  • For patienter i ekspansionsfasen, villighed til at gennemgå 2 kernenåle biopsiprocedurer til forskningsformål, hvis der er en læsion eller læsioner, der er modtagelige for gentagen biopsi
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion >= 50 % eller >= institutionel nedre normalgrænse ved ekkokardiogram (ECHO)
  • Patienter i antikoagulationsbehandling er kvalificerede til denne undersøgelse i fravær af forventede lægemiddelinteraktioner (DDI) mellem antikoaguleringsmidlet og TAK-243. Hvis DDI forventes, og der findes et andet antikoaguleringsmiddel, der er kompatibelt med TAK-243, vil patienten blive overført til dette alternative, TAK-243-kompatible antikoaguleringsmiddel

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Livstruende sygdom uden relation til kræft
• Patienter med ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Kendt levercirrhose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens

• Kendt hjerte-lungesygdom defineret som:

  • Ustabil angina pectoris;
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV);
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis (patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom [akut koronarsyndrom (ACS)], MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, kan indskrive);
  • Kardiomyopati

• Klinisk signifikant arytmi:

  • Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes,
  • Permanent atrieflimren (en fib), defineret som kontinuerlig fib i >= 6 måneder,
  • Vedvarende fib, defineret som vedvarende fib, der varer > 7 dage og/eller kræver cardioversion i de 4 uger før screening,
  • Grad 3 a fib defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (f.eks. pacemaker) eller ablation, og
  • Patienter med paroxysmal fib eller < grad 3 a fib i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at deres frekvens kontrolleres på et stabilt regime
• Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval >= 500 m/sek., beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
• Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og lungefibrose
• Større operation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel
• Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Patienter med kendte hjernemetastaser eller karcinomatøs meningitis er udelukket fra dette kliniske forsøg, med undtagelse af patienter, hvis hjernemetastatiske sygdomsstatus har været stabil i >= 1 måned efter behandling af hjernemetastaserne. Patienter på anti-anfaldsmedicin kan tilmeldes efter den primære investigators skøn

• TAK-243 metaboliseres primært af CYP3A4/5. Derfor er samtidig brug af stærke hæmmere af CYP3A4/5 (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke inducere af CYP3A4/5 (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) er ikke tilladt fra 14 dage før tilmelding og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen

  • TAK-243 er et substrat for både organiske aniontransporterende polypeptider (OATP) i humane hepatocytter og lægemiddeludstrømningstransportøren BCRP (ABCG2). Derfor er samtidig brug af lægemidler, der er stærke hæmmere af BCRP eller OATP, ikke tilladt fra 14 dage før indskrivning og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen
  • Andre medikamenter, der er forbudt under behandling med TAK-243, omfatter urtemedicin/præparater (undtagen vitaminer). Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler for at undgå eller minimere brugen af
  • Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som TAK-243
• Patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er kvalificerede, hvis de har en upåviselig HBV-virusmængde
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning

• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter, der opfylder følgende kriterier, vil blive betragtet som kvalificerede:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Uopdagelig viral belastning i 6 måneder før tilmelding
  • Opretholdt på moderne terapeutiske regimer, der anvender ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner
• Gravide og ammende/ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi TAK-243 er et UAE-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger, og der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af mor med TAK-243