Studerer TAK-243 hos pasienter med avansert kreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk dokumenterte avanserte eller metastatiske solide svulster som har progrediert etter minst én behandlingslinje (eller, hvis det ikke finnes standardbehandling, pasienter med histologisk dokumenterte metastatiske solide svulster som ikke har gjennomgått tidligere behandling), eller pasienter med lymfom som har nektet eller ikke har gjenværende kurative alternativer (f.eks. transplantasjon). Pasienter med indolente lymfomer som har alternativer for effektiv terapi som sannsynligvis vil indusere remisjon som varer i 1 år eller lenger, er ikke kvalifisert for denne studien
• Pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Hemoglobin >= 9 g/dL (pasienter kan bli transfusert for å oppnå denne verdien; forhøyet indirekte bilirubin på grunn av hemolyse etter transfusjon er tillatt)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN ELLER =< 5 x institusjonell øvre normalgrense for pasienter med lever metastaser ved baseline
• Kreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• Enhver tidligere terapi må ha vært fullført >= 4 uker, eller >= 5 halveringstider for det tidligere legemidlet (avhengig av hva som er kortest) før registrering på protokoll. Forutgående definitiv stråling bør ha vært fullført >= 4 uker før påmelding. Pasienter må være >= 2 uker siden ethvert undersøkelsesmiddel administrert som en del av en fase 0-studie (hvor en subterapeutisk dose av legemidlet administreres) og bør ha kommet seg til grad 1 eller baseline fra enhver toksisitet

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale (aldersrelatert amenoré >= 12 måneder på rad eller follikkelstimulerende hormon > 40 mIU/ml), i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile (dvs. som hadde gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER

Hvis de er i fertil alder:

• Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller

• Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder] abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

  • Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:
• Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller

• Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

  • Effekten av TAK-243 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi ubiquitin-aktiverende enzymhemmere er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og i løpet av varigheten av studiedeltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av TAK-243
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
  • Vilje til å gi blod til forskningsformål
  • For pasienter i ekspansjonsfasen, vilje til å gjennomgå biopsiprosedyrer med 2 kjernenåler for forskningsformål hvis det er en lesjon eller lesjoner som kan gjentas biopsi
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= 50 % eller >= institusjonell nedre normalgrense ved ekkokardiogram (ECHO)
  • Pasienter på antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert for denne studien i fravær av forventede legemiddelinteraksjoner (DDI) mellom antikoagulasjonsmidlet og TAK-243. Hvis DDI forventes og det finnes et annet antikoagulasjonsmiddel som er kompatibelt med TAK-243, vil pasienten gå over til dette alternativet, TAK-243-kompatibelt antikoagulasjonsmiddel

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft
• Pasienter med ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende leversvikt

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

  • ustabil angina pectoris;
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV);
  • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som [akutt koronarsyndrom (ACS)], MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan registrere);
  • Kardiomyopati

• Klinisk signifikant arytmi:

  • Historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes,
  • Permanent atrieflimmer (en fib), definert som kontinuerlig fib i >= 6 måneder,
  • Vedvarende fib, definert som vedvarende fib som varer > 7 dager og/eller krever kardioversjon i de 4 ukene før screening,
  • Grad 3 a fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker) eller ablasjon, og
  • Pasienter med paroksysmal fib eller < grad 3 a fib i en periode på minst 6 måneder har tillatelse til å registrere seg forutsatt at frekvensen deres kontrolleres på et stabilt regime
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall >= 500 m/sek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
• Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose
• Større operasjon innen 14 dager før første dose av et studiemedisin
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Pasienter med kjente hjernemetastaser eller karsinomatøs meningitt er ekskludert fra denne kliniske studien, med unntak av pasienter hvis hjernemetastatiske sykdomsstatus har holdt seg stabil i >= 1 måned etter behandling av hjernemetastasene. Pasienter på medisiner mot anfall kan bli registrert etter hovedetterforskerens skjønn

• TAK-243 metaboliseres primært av CYP3A4/5. Derfor er samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4/5 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir) og sterke induktorer av CYP3A4/5 (f.eks. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) er ikke tillatt fra 14 dager før påmelding til slutten av studien

  • TAK-243 er et substrat for både organiske aniontransporterende polypeptider (OATP) i humane hepatocytter og medikamentutstrømningstransportøren BCRP (ABCG2). Derfor er samtidig bruk av legemidler som er sterke hemmere av BCRP eller OATP ikke tillatt fra 14 dager før påmelding til slutten av studien
  • Andre medisiner som er forbudt under behandling med TAK-243 inkluderer urtemedisiner/preparater (unntatt vitaminer). Fordi listene over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse for en liste over legemidler for å unngå eller minimere bruk av
  • Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som TAK-243
• Pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon som for tiden er på behandling er kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HBV-virusmengde
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde

• Kjente humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter som oppfyller følgende kriterier vil bli vurdert som kvalifisert:

  • CD4-tall > 350 celler/mm^3
  • Uoppdagbar viral belastning i 6 måneder før påmelding
  • Opprettholdt på moderne terapeutiske regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner
• Gravide og ammende/ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi TAK-243 er et UAE-hemmende middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter, og det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med TAK-243