Badanie TAK-243 u pacjentów z zaawansowanym nowotworem

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z udokumentowanymi histologicznie zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi, w których wystąpiła progresja po co najmniej jednej linii leczenia (lub, jeśli nie istnieje standardowa terapia, pacjenci z histologicznie udokumentowanymi guzami litymi z przerzutami, którzy nie byli poddani wcześniej leczeniu) lub pacjenci z chłoniakiem, którzy odmówili lub nie mają pozostałych możliwości wyleczenia (np. przeszczep). Do tego badania nie kwalifikują się pacjenci z chłoniakami o powolnym przebiegu, u których istnieje możliwość skutecznego leczenia, które może wywołać remisję trwającą 1 rok lub dłużej.
• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną lub dającą się ocenić
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobina >= 9 g/dL (w celu osiągnięcia tej wartości pacjentowi można wykonać transfuzję; dopuszczalne jest podwyższone stężenie bilirubiny pośredniej w wyniku hemolizy potransfuzyjnej)
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1000/mcL
• Płytki krwi >= 75 000/mcL
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy w placówce (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x ULN instytucji lub =< 5 x górna granica normy instytucji dla pacjentów z wątrobą przerzuty na początku
• Kreatynina =< 1,5 x ULN instytucji LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 według Cockcrofta-Gaulta
• Jakakolwiek wcześniejsza terapia musiała zostać ukończona >= 4 tygodnie lub >= 5 okresów półtrwania poprzedniego leku (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed włączeniem do protokołu. Wcześniejsze ostateczne napromienianie powinno zostać zakończone >= 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjenci muszą upłynąć >= 2 tygodnie od podania jakiegokolwiek badanego środka w ramach badania fazy 0 (w którym podana jest subterapeutyczna dawka leku) i powinni powrócić do stopnia 1. lub stanu wyjściowego po wszelkich objawach toksyczności

• Pacjentki, które:

  • Czy są po menopauzie (brak miesiączki związany z wiekiem >= 12 kolejnych miesięcy lub stężenie hormonu folikulotropowego > 40 mIU/ml) przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • są chirurgicznie sterylne (tj. po histerektomii lub obustronnym wycięciu jajników), LUB

Jeśli są w wieku rozrodczym:

• Wyrażam zgodę na stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji jednocześnie od chwili podpisania świadomej zgody przez okres 4 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku (nie należy stosować prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn razem) lub

• Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia osoby badanej. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.)

  • Mężczyźni, nawet poddawani sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:
• Wyrażam zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia objętego badaniem oraz przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy stosować jednocześnie prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn), lub

• Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym stylem życia osoby badanej. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.)

  • Nie jest znany wpływ TAK-243 na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, że inhibitory enzymu aktywującego ubikwitynę mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały okres jego trwania. udział w badaniu. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania TAK-243
  • Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
  • Gotowość do oddania krwi na cele badawcze
  • W przypadku pacjentów w fazie ekspansji chęć poddania się 2 procedurom biopsji gruboigłowej w celach badawczych, jeśli występuje zmiana lub zmiany kwalifikujące się do ponownej biopsji
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory >= 50% lub >= dolna granica normy w placówce określona w badaniu echokardiograficznym (ECHO)
  • Pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo kwalifikują się do tego badania w przypadku braku przewidywanych interakcji lek-lek (DDI) pomiędzy środkiem przeciwzakrzepowym a TAK-243. Jeśli przewiduje się DDI i istnieje inny lek przeciwzakrzepowy zgodny z TAK-243, pacjent zostanie przestawiony na ten alternatywny lek przeciwzakrzepowy zgodny z TAK-243

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Choroba zagrażająca życiu niezwiązana z nowotworem
• Pacjenci z niekontrolowaną koagulopatią lub zaburzeniami krzepnięcia
• Znana marskość wątroby lub ciężkie, istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:

  • Niestabilna dławica piersiowa;
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV New York Heart Association [NYHA]);
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki (pacjenci, u których wystąpiła choroba niedokrwienna serca, taka jak [ostry zespół wieńcowy (ACS)], zawał serca i (lub) rewaskularyzacja w okresie dłuższym niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów ze strony serca, mogą zapisać);
  • Kardiomiopatia

• Klinicznie istotna arytmia:

  • Historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes,
  • Trwałe migotanie przedsionków (migotanie), definiowane jako ciągłe migotanie przedsionków przez >= 6 miesięcy,
  • Uporczywy fib, zdefiniowany jako utrzymujący się fib trwający > 7 dni i/lub wymagający kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym,
  • Stopień 3: fib zdefiniowany jako objawowy i nie w pełni kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznika serca) lub ablacji oraz
  • Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z napadowym migotaniem lub < 3. stopnia migotaniem przez okres co najmniej 6 miesięcy, pod warunkiem, że ich częstość występowania jest kontrolowana w oparciu o stabilny schemat leczenia
• Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania >= 500 m/s, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg)
• Znana umiarkowana lub ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku
• Pacjentki, które zamierzają oddać komórki jajowe w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku(ów)
• Mężczyźni, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku(ów)
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego, z wyjątkiem pacjentów, u których stan choroby z przerzutami do mózgu pozostaje stabilny przez >= 1 miesiąc po leczeniu przerzutów do mózgu. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci przyjmujący leki przeciwpadaczkowe, według uznania głównego badacza

• TAK-243 jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Dlatego też jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir, indynawir, nelfinawir i sakwinawir) i silnych induktorów CYP3A4/5 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) jest niedozwolone od 14 dni przed włączeniem do zakończenia badania

  • TAK-243 jest substratem zarówno dla polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) w ludzkich hepatocytach, jak i transportera wypływu leku BCRP (ABCG2). W związku z tym jednoczesne stosowanie leków będących silnymi inhibitorami BCRP lub OATP nie jest dozwolone od 14 dni przed włączeniem do zakończenia badania
  • Inne leki, które są zabronione podczas leczenia TAK-243 to leki/preparaty ziołowe (z wyjątkiem witamin). Ponieważ wykazy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej literatury medycznej w celu uzyskania listy leków, aby uniknąć lub zminimalizować ich użycie.
  • W ramach procedur rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie mu nowych leków lub jeśli pacjent rozważa zastosowanie nowego leku dostępnego bez recepty lub produkt ziołowy
• Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do TAK-243
• Pacjenci z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HBV
• Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się do leczenia, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV

• Pacjenci, u których stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się:

  • Liczba CD4 > 350 komórek/mm^3
  • Niewykrywalne miano wirusa przez 6 miesięcy przed rejestracją
  • Utrzymany w oparciu o nowoczesne schematy terapeutyczne z wykorzystaniem środków nieinteraktywnych z CYP
  • Brak historii nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS) definiującego zakażenia oportunistyczne
• Kobiety w ciąży oraz kobiety karmiące piersią/karmiące piersią są wyłączone z tego badania, ponieważ TAK-243 jest środkiem hamującym działanie Zjednoczonych Emiratów Arabskich o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym oraz istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matka z TAK-243