Изучение TAK-243 у пациентов с поздними стадиями рака

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически подтвержденными распространенными или метастатическими солидными опухолями, которые прогрессировали по крайней мере после одной линии терапии (или, если стандартная терапия не существует, пациенты с гистологически подтвержденными метастатическими солидными опухолями, которые не подвергались предшествующему лечению), или пациенты с лимфомой, которые отказались от лечения или у вас нет оставшихся вариантов лечения (например, трансплантация). Пациенты с индолентными лимфомами, у которых есть варианты эффективной терапии, которая может вызвать ремиссию продолжительностью 1 год или дольше, не подходят для участия в этом исследовании.
• У пациентов должно быть измеримое или поддающееся оценке заболевание.
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Гемоглобин >= 9 г/дл (для достижения этого значения пациентам можно переливать кровь; допускается повышенный непрямой билирубин вследствие посттрансфузионного гемолиза)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 x институциональная ВГН ИЛИ = < 5 x институциональная верхняя граница нормы для пациентов с печенью метастазы на исходном уровне
• Креатинин =< 1,5 x институциональная ВГН ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 м^2 от Кокрофта-Голта
• Любая предшествующая терапия должна быть завершена в течение >= 4 недель или >= 5 периодов полураспада предыдущего препарата (в зависимости от того, что короче) до включения в протокол. Предварительное окончательное облучение должно было быть завершено >= 4 недель до включения в исследование. Пациентам должно быть >= 2 недель с момента введения любого исследуемого препарата в рамках исследования фазы 0 (когда вводится субтерапевтическая доза препарата) и они должны восстановиться до степени 1 или исходного уровня от любой токсичности.

• Пациентки женского пола, которые:

  • Находитесь в постменопаузе (возрастная аменорея >= 12 месяцев подряд или уровень фолликулостимулирующего гормона > 40 мМЕ/мл) в течение как минимум 1 года до скринингового визита, ИЛИ
  • Являются хирургически стерильными (т.е. перенесшими гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию), ИЛИ

Если они обладают детородным потенциалом:

• Согласны практиковать 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (не следует использовать женские и мужские презервативы). вместе), или

• Согласитесь практиковать истинное воздержание, если это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное), отказ от применения только спермицидов и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

  • Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (например, после вазэктомии), которые:
• Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не следует использовать одновременно), или

• Согласитесь практиковать истинное воздержание, если это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное лечение, постовуляционные методы для партнерши), отказ только от спермицидов и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

  • Влияние ТАК-243 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы убиквитин-активирующего фермента тератогенны, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции (гормональные или барьерные методы контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода лечения. участие в учебе. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема ТАК-243.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии
  • Готовность сдать кровь для исследовательских целей
  • Для пациентов в фазе расширения: готовность пройти 2 процедуры пункционной биопсии в исследовательских целях, если есть поражение или поражения, поддающиеся повторной биопсии.
  • Фракция выброса левого желудочка >= 50% или >= институциональная нижняя граница нормы по данным эхокардиограммы (ЭХО)
  • Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие в этом исследовании при отсутствии ожидаемого лекарственного взаимодействия (DDI) между антикоагулянтом и ТАК-243. Если ожидается DDI и существует другой антикоагулянт, совместимый с TAK-243, пациент будет переведен на этот альтернативный антикоагулянт, совместимый с TAK-243.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию или психиатрическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком
• Пациенты с неконтролируемой коагулопатией или нарушением свертываемости крови
• Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность.

• Известные сердечно-легочные заболевания, определяемые как:

  • нестабильная стенокардия;
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]);
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до первой дозы (пациенты, у которых была ишемическая болезнь сердца, такая как [острый коронарный синдром (ОКС)], ИМ и/или реваскуляризация более чем за 6 месяцев до скрининга и у которых нет сердечных симптомов, могут зарегистрироваться);
  • Кардиомиопатия

• Клинически значимая аритмия:

  • В анамнезе полиморфная фибрилляция желудочков или torsade de pointes,
  • Постоянная мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), определяемая как непрерывная фибрилляция предсердий в течение >= 6 месяцев,
  • Персистирующая фибрилляция, определяемая как устойчивая фибрилляция длительностью > 7 дней и/или требующая кардиоверсии в течение 4 недель до скрининга.
  • 3 степень — фибрилляция, определяемая как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятора) или абляции, и
  • Пациентам с пароксизмальной формой фибрилляции предсердия или фибрилляцией <3 степени в течение как минимум 6 месяцев разрешается участвовать в программе при условии, что их частота контролируется с помощью стабильного режима лечения.
• Удлиненный интервал QT с коррекцией по частоте (QTc) >= 500 м/с, рассчитанный в соответствии с институциональными рекомендациями.
• Неконтролируемое высокое кровяное давление (т. е. систолическое кровяное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое кровяное давление > 95 мм рт. ст.)
• Известная хроническая обструктивная болезнь легких средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и фиброз легких.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата.
• Пациентки женского пола, которые собираются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе данного исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата(ов)
• Пациенты мужского пола, которые собираются стать донорами спермы в ходе данного исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата(ов)
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом исключаются из этого клинического исследования, за исключением пациентов, у которых статус метастазов в головной мозг остается стабильным в течение >= 1 месяца после лечения метастазов в головной мозг. Пациенты, принимающие противосудорожные препараты, могут быть включены в исследование по усмотрению главного исследователя.

• ТАК-243 в основном метаболизируется CYP3A4/5. Поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4/5 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4/5 (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) не разрешен за 14 дней до включения в исследование и до окончания исследования.

  • ТАК-243 является субстратом как для полипептидов, переносящих органические анионы (OATP) в гепатоцитах человека, так и для транспортера оттока лекарственного средства BCRP (ABCG2). Таким образом, одновременный прием препаратов, являющихся сильными ингибиторами BCRP или ОАТР, не разрешается за 14 дней до включения в исследование и до окончания исследования.
  • К другим лекарствам, запрещенным во время лечения ТАК-243, относятся препараты/препараты растительного происхождения (кроме витаминов). Поскольку списки этих препаратов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику за списком препаратов, чтобы избежать или свести к минимуму их использование.
  • В рамках процедур регистрации/информированного согласия пациент будет проинформирован о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу с ТАК-243.
• Пациенты с признаками хронического вирусного гепатита В (ВГВ), которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГВ.
• Пациенты с историей инфекции вирусом гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

• Под критериями будут считаться известные пациенты с положительным статусом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которые соответствуют следующим критериям:

  • Количество CD4 > 350 клеток/мм^3
  • Неопределяемая вирусная нагрузка в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  • Поддерживается современными терапевтическими схемами с использованием неинтерактивных с CYP агентов.
  • Отсутствие в анамнезе оппортунистических инфекций, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Беременные и кормящие/кормящие грудью женщины исключены из этого исследования, поскольку TAK-243 является агентом, ингибирующим ЭМА, с потенциалом тератогенного или абортивного действия, и существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичный по отношению к лечению препаратом. мать с ТАК-243