Studerar TAK-243 hos patienter med avancerad cancer

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt dokumenterade avancerade eller metastaserande solida tumörer som har utvecklats efter minst en behandlingslinje (eller, om det inte finns någon standardterapi, patienter med histologiskt dokumenterade metastaserande solida tumörer som inte har genomgått tidigare behandling), eller patienter med lymfom som har vägrat eller inte har återstående botande alternativ (t.ex. transplantation). Patienter med indolent lymfom som har alternativ för effektiv terapi som sannolikt inducerar remission som varar i 1 år eller längre är inte kvalificerade för denna studie
• Patienter måste ha en mätbar eller utvärderbar sjukdom
• Ålder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Hemoglobin >= 9 g/dL (patienter kan transfunderas för att uppnå detta värde; förhöjt indirekt bilirubin på grund av hemolys efter transfusion är tillåtet)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell ULN ELLER =< 5 x institutionell övre normalgräns för patienter med lever metastaser vid baslinjen
• Kreatinin =< 1,5 x institutionell ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• All tidigare behandling måste ha avslutats >= 4 veckor, eller >= 5 halveringstider för det tidigare läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) innan inskrivning enligt protokoll. Tidigare definitiv strålning bör ha genomförts >= 4 veckor före inskrivning. Patienterna måste vara >= 2 veckor sedan något prövningsmedel administrerats som en del av en fas 0-studie (där en subterapeutisk dos av läkemedel administreras) och bör ha återhämtat sig till grad 1 eller baseline från eventuella toxiciteter

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala (åldersrelaterad amenorré >= 12 månader i följd eller follikelstimulerande hormon > 40 mIU/ml), i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila (d.v.s. som hade genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER

Om de är i fertil ålder:

• Gå med på att praktisera 1 mycket effektiv metod och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller

• Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel.)

  • Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), som:
• Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet (kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans), eller

• Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder.)

  • Effekterna av TAK-243 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom ubikvitinaktiverande enzymhämmare är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under hela tiden studiedeltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av TAK-243
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
  • Vilja att ge blod för forskningsändamål
  • För patienter i expansionsfas, villighet att genomgå biopsiprocedurer med två kärnnålar för forskningsändamål om det finns en lesion eller lesioner som är mottagliga för upprepad biopsi
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >= 50 % eller >= institutionell nedre normalgräns genom ekokardiogram (EKHO)
  • Patienter på antikoagulationsbehandling är berättigade till denna studie i frånvaro av förväntade läkemedelsinteraktioner (DDI) mellan antikoaguleringsmedlet och TAK-243. Om DDI förväntas och ett annat antikoagulerande medel som är kompatibelt med TAK-243 finns, kommer patienten att övergå till detta alternativ, TAK-243-kompatibelt antikoaguleringsmedel

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer
• Patienter med okontrollerad koagulopati eller blödningsrubbning
• Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning

• Känd hjärt- och lungsjukdom definierad som:

  • Instabil angina pectoris;
  • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV);
  • Myokardinfarkt (MI) inom 6 månader före första dosen (patienter som hade ischemisk hjärtsjukdom såsom [akut kranskärlssyndrom (ACS)], MI och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som inte har hjärtsymtom kan skriva in);
  • Kardiomyopati

• Kliniskt signifikant arytmi:

  • Historik av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes,
  • Permanent förmaksflimmer (en fib), definierad som kontinuerlig fib i >= 6 månader,
  • Ihållande fib, definierad som ihållande fib som varar > 7 dagar och/eller kräver elkonvertering under de 4 veckorna före screening,
  • Grad 3 en fib definierad som symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrollerad med enhet (t.ex. pacemaker) eller ablation, och
  • Patienter med paroxysmal a fib eller < grad 3 a fib under en period på minst 6 månader tillåts registreras förutsatt att deras frekvens kontrolleras på en stabil regim
• Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall >= 500 m/sek, beräknat enligt institutionella riktlinjer
• Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg)
• Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom och lungfibros
• Större operation inom 14 dagar före den första dosen av något studieläkemedel
• Kvinnliga patienter som har för avsikt att donera ägg (ägg) under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga patienter som har för avsikt att donera spermier under studiens gång eller 4 månader efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Patienter med kända hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit exkluderas från denna kliniska prövning, med undantag för patienter vars hjärnmetastaserande sjukdomsstatus har förblivit stabil i >= 1 månad efter behandling av hjärnmetastaserna. Patienter som tar medicin mot anfall kan skrivas in efter huvudutredarens gottfinnande

• TAK-243 metaboliseras primärt av CYP3A4/5. Därför kan samtidig användning av starka hämmare av CYP3A4/5 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) och starka inducerare av CYP3A4/5 (t.ex. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört) är inte tillåtet från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien

  • TAK-243 är ett substrat för både organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) i humana hepatocyter och läkemedelsutflödestransportören BCRP (ABCG2). Därför är samtidig användning av läkemedel som är starka hämmare av BCRP eller OATP inte tillåten från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien
  • Andra mediciner som är förbjudna under behandling med TAK-243 inkluderar växtbaserade läkemedel/preparat (förutom vitaminer). Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras, är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens för en lista över läkemedel för att undvika eller minimera användningen av
  • Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som TAK-243
• Patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion som för närvarande behandlas är berättigade om de har en odetekterbar HBV-virusmängd
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd

• Kända humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter som uppfyller följande kriterier kommer att anses vara kvalificerade:

  • CD4-antal > 350 celler/mm^3
  • Odetekterbar virusmängd i 6 månader före registrering
  • Upprätthålls på moderna terapeutiska regimer som använder icke-CYP-interaktiva medel
  • Ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistiska infektioner
• Gravida och ammande/ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom TAK-243 är ett UAE-hämmande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter och det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamma med TAK-243