Étudier le TAK-243 chez des patients atteints d'un cancer avancé

Critère d'intégration:

• Patients présentant des tumeurs solides avancées ou métastatiques documentées histologiquement qui ont progressé après au moins une ligne de traitement (ou, s'il n'existe aucun traitement standard, patients présentant des tumeurs solides métastatiques documentées histologiquement n'ayant pas subi de traitement préalable), ou patients atteints d'un lymphome qui ont refusé ou ne disposez pas d’options curatives restantes (par exemple, transplantation). Les patients atteints de lymphomes indolents qui disposent d'options thérapeutiques efficaces susceptibles d'induire une rémission d'une durée d'un an ou plus ne sont pas éligibles pour cette étude.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• Âge >= 18 ans
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Hémoglobine >= 9 g/dL (les patients peuvent être transfusés pour atteindre cette valeur ; une bilirubine indirecte élevée due à une hémolyse post-transfusionnelle est autorisée)
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique-pyruvique sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle OU = < 5 x limite supérieure de la normale institutionnelle pour les patients atteints de foie métastases au départ
• Créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m ^ 2 par Cockcroft-Gault
• Tout traitement antérieur doit avoir été complété >= 4 semaines ou >= 5 demi-vies de l'agent précédent (selon la valeur la plus courte) avant l'inscription au protocole. Une radiothérapie définitive préalable doit avoir été effectuée >= 4 semaines avant l'inscription. Les patients doivent être >= 2 semaines depuis l'administration de tout agent expérimental dans le cadre d'une étude de phase 0 (au cours de laquelle une dose sous-thérapeutique du médicament est administrée) et doivent avoir récupéré au grade 1 ou au niveau de référence de toute toxicité.

• Patientes féminines qui :

  • Vous êtes ménopausée (aménorrhée liée à l'âge >= 12 mois consécutifs ou hormone folliculo-stimulante > 40 mUI/mL), depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles (c'est-à-dire ayant subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale), OU

S’ils sont en âge de procréer :

• Acceptez de pratiquer 1 méthode hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace (barrière) supplémentaire, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou

• Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (Le retrait de l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], les spermicides uniquement et l'aménorrhée lactationnelle ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

  • Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire après une vasectomie), qui :
• Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble), ou

• Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (Le retrait de l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine], les spermicides uniquement et l'aménorrhée lactationnelle ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

  • Les effets du TAK-243 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de l'enzyme activatrice de l'ubiquitine sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant d'entrer dans l'étude et pendant toute la durée de celle-ci. participation aux études. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du TAK-243.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit
  • Volonté de fournir du sang à des fins de recherche
  • Pour les patients en phase d'expansion, volonté de subir 2 procédures de biopsie à l'aiguille à des fins de recherche s'il existe une ou plusieurs lésions pouvant faire l'objet d'une nouvelle biopsie.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 50 % ou >= limite inférieure institutionnelle de la normale par échocardiogramme (ECHO)
  • Les patients sous traitement anticoagulant sont éligibles pour cette étude en l'absence d'interactions médicamenteuses (DDI) anticipées entre l'agent anticoagulant et le TAK-243. Si des DDI sont anticipés et qu'un autre agent anticoagulant compatible avec le TAK-243 existe, le patient passera à cet agent anticoagulant alternatif compatible avec le TAK-243.

Critère d'exclusion:

• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Maladie potentiellement mortelle sans rapport avec le cancer
• Patients présentant une coagulopathie incontrôlée ou un trouble de la coagulation
• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique sévère préexistante

• Maladie cardio-pulmonaire connue définie comme :

  • Angine de poitrine instable ;
  • Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA]) ;
  • Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose (les patients qui ont eu une cardiopathie ischémique telle qu'un [syndrome coronarien aigu (SCA)], un IM et/ou une revascularisation supérieure à 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent aucun symptôme cardiaque peuvent inscrire);
  • Cardiomyopathie

• Arythmie cliniquement significative :

  • Antécédents de fibrillation ventriculaire polymorphe ou torsade de pointes,
  • Fibrillation auriculaire permanente (fib), définie comme un fib continu pendant >= 6 mois,
  • Un fib persistant, défini comme un fib persistant durant > 7 jours et/ou nécessitant une cardioversion dans les 4 semaines précédant le dépistage,
  • Grade 3 : un fib défini comme symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque) ou une ablation, et
  • Les patients atteints de fib paroxystique ou de fib < grade 3 pendant une période d'au moins 6 mois sont autorisés à s'inscrire à condition que leur taux soit contrôlé selon un régime stable.
• Intervalle QT (QTc) prolongé à fréquence corrigée >= 500 m/sec, calculé selon les directives institutionnelles
• Hypertension artérielle non contrôlée (c'est-à-dire pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg)
• Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire connues
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose de tout médicament à l'étude
• Patientes qui ont l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 4 mois après avoir reçu leur dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues ou une méningite carcinomateuse sont exclus de cet essai clinique, à l'exception des patients dont l'état de la maladie métastatique cérébrale est resté stable pendant >= 1 mois après le traitement des métastases cérébrales. Les patients prenant des médicaments antiépileptiques peuvent être inscrits à la discrétion du chercheur principal.

• Le TAK-243 est principalement métabolisé par le CYP3A4/5. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (par ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 (par ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) n'est pas autorisé à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude

  • TAK-243 est un substrat à la fois pour les polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) dans les hépatocytes humains et pour le transporteur d'efflux de médicaments BCRP (ABCG2). Par conséquent, l'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la BCRP ou de l'OATP n'est pas autorisée à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude.
  • Les autres médicaments interdits pendant le traitement par TAK-243 comprennent les médicaments/préparations à base de plantes (à l'exception des vitamines). Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour pour obtenir une liste de médicaments dont il faut éviter ou minimiser l'utilisation.
  • Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera informé du risque d'interactions avec d'autres agents et de ce qu'il doit faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du TAK-243
• Les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) et qui suivent actuellement un traitement sont éligibles s'ils ont une charge virale VHB indétectable.
• Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.

• Les patients connus séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui répondent aux critères suivants seront considérés comme éligibles :

  • Nombre de CD4 > 350 cellules/mm^3
  • Charge virale indétectable pendant 6 mois avant l'inscription
  • Maintenu sur des schémas thérapeutiques modernes utilisant des agents non interactifs avec le CYP
  • Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Les femmes enceintes et allaitantes/allaitantes sont exclues de cette étude car le TAK-243 est un agent inhibiteur des EAU avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs et il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement du mère avec TAK-243