维奈托克、利妥昔单抗和纳武单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤引起的里氏转化

纳入标准：

• 患者必须确诊患有里氏转化之一（弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 或霍奇金淋巴瘤）且之前患有 CLL/SLL
• Richter 转化是指先前诊断为 CLL/SLL 的患者发展为侵袭性淋巴瘤（最常见的是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，较少见的是霍奇金淋巴瘤）。 在先前患有 CLL/SLL 的情况下，需要进行 DLBCL 或霍奇金淋巴瘤的病理诊断
• 由 CLL/SLL 引起的里氏转化患者可能是新诊断的，也可能是在先前治疗后复发或进展的。 仅当治疗医生认为新诊断的里氏转化患者不适合标准免疫化疗或化疗时，他们才有资格
• 所有患者必须患有 2014 年卢加诺标准定义的可测量疾病
• 患者年龄必须≥18岁
• 患者必须表现出东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0-2
• 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1,000/mcL（独立于生长因子支持≥ 14 天）（注册前 14 天内）
• 血小板≥30,000/mcl（独立于输血≥14天）（注册前14天内）

• 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（注册前 14 天内）

  • 注意：患者必须能够在不输血的情况下维持此水平

• 总胆红素 < 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（注册前 14 天内）

  • 注意：自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 和吉尔伯特综合征除外，胆红素值必须 < 5 x ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）≤ 1.5 X ULN（注册前 14 天内）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶 [SPGT]）≤ 1.5 X ULN（注册前 14 天内）

• 肌酐清除率≥50mL/min（注册前14天内）

  • 使用 Cockcroft Gault 计算肌酐清除率 (CrCl)
• 已知有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染史的患者，如果有需要，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量
• 有已知丙型肝炎 (HCV) 感染史的患者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格

• 有生育潜力的女性 (FOCBP) 必须同意在参与研究期间、最后一次注射后 5 个月内与伴侣采取充分的避孕措施（禁欲或可接受的节育方法，如屏障法或激素避孕）。纳武单抗和治疗完成后最后一次利妥昔单抗给药后 12 个月。

  • 注意：FOCBP 是指符合以下标准的任何女性（无论性取向如何，包括接受输卵管结扎术或选择保持独身的女性）：
  • 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术
  • 在过去连续 12 个月内的任何时间有过月经（因此超过 12 个月没有自然绝经；绝经后状态的确认将通过末次月经的临床病史来完成）

• FOCBP 必须在注册研究前 7 天内进行尿液或血清妊娠测试阴性。

  • 注意：患者还需要在首次服用研究药物后 24 小时内进行妊娠试验阴性
• 在注册研究之前，患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书
• 患者必须有吞咽和维持口服药物的能力
• 患者必须愿意并且能够在开始维奈托克治疗前 ≤ 3 天开始使用别嘌呤醇或等效物进行治疗

排除标准：

• 既往接受过纳武单抗治疗 Richter 转化的患者，或接受过其他 PD-1/PD-L1 治疗任何适应症的患者。

  • 注意：允许事先进行抗 CD-20 抗体治疗，且清除期≥14 天。 如果针对不同的疾病适应症，则允许先用纳武单抗治疗。 在这种情况下，纳武单抗必须在注册前已停用 ≥ 3 个月
• 因与维奈托克、纳武单抗或利妥昔单抗具有相似化学或生物成分的化合物而有危及生命的不良反应史的患者
• 对 Venetoclax 耐药的患者（定义为使用 Venetoclax 期间或停用 Venetoclax 后 3 个月内疾病进展）
• 注册前 45 天内曾接受过嵌合抗原受体修饰 T 细胞 (CAR-T) 治疗或患有任何剩余 CAR-T 相关细胞因子释放综合征或神经毒性的患者
• 注册前 ≥ 30 天因服用药物而出现不良事件且尚未恢复至 ≤ 2 级的患者
• 注册前≤14天接受过化疗、放疗或免疫治疗的患者
• 注册前 ≤ 30 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受任何其他研究药物的患者
• 在接受研究治疗前 ≤ 3 天接受过 B 细胞受体途径抑制剂（例如 ibrutinib 或 idelalisib）的患者
• 注册前 120 天以内接受过自体干细胞移植的患者

• 注册前 180 天以内接受过同种异体干细胞移植的患者。

  • 注意：患者必须在注册前 30 天停止所有免疫抑制治疗，并且没有活动性移植物抗宿主病 (GVHD)
• 患有急性或广泛慢性移植物抗宿主病（GVHD）的患者

• 在接受研究治疗前 ≤ 7 天接受过以下任何药物的患者：

  • 具有抗肿瘤目的的类固醇治疗
  • 中度或强效 CYP3A 抑制剂
  • 中度或强度 CYP3A 诱导剂
• 在接受研究治疗前 ≤ 30 天接种过活疫苗/减毒疫苗的患者

• 过去 2 年内有需要持续或间歇性全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的自身免疫性疾病病史的患者

  • 注意：替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式

• 过去 2 年内有除 CLL/SLL 或 RT 之外的活动性恶性肿瘤病史的患者，但以下情况除外：

  • 宫颈原位癌得到充分治疗
  • 充分治疗的基底细胞癌或局部皮肤鳞状细胞癌
  • 既往恶性肿瘤已被限制并通过手术切除（或用其他方式治疗）以达到治愈目的
• 患有已知自身免疫性疾病或活动性不受控制的自身免疫性血细胞减少症的患者

• 患有明显甲状腺功能障碍（甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退）的患者。

  • 注：接受稳定剂量甲状腺替代治疗且 TSH 正常的慢性甲状腺功能减退症患者符合资格
• 患有未控制的全身性真菌、细菌、病毒或其他感染的患者（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状，并且尽管使用了适当的抗生素或其他治疗，但仍没有改善）

• 任何人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性的患者（由于抗逆转录病毒药物和维奈托克之间潜在的药物相互作用，以及基于维奈托克机制的预期淋巴细胞减少症可能会增加机会性感染的风险）。

  • 注意：HIV 检测并不是确定资格的必要条件
• 患有吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的疾病的患者
• 对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶有已知禁忌症或过敏的患者
• 有心血管、肺、肾、肝、神经、精神、内分泌、代谢或免疫疾病的显着病史的患者，研究者认为这些疾病会对他/她参与本研究或研究结果的解释产生不利影响
• 怀孕或哺乳期患者