Venetoclax, Rituximab og Nivolumab i kombinasjon for behandling av Richters transformasjon som oppstår fra kronisk lymfatisk leukemi/liten lymfatisk lymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en bekreftet diagnose av en av Richters transformasjon (til enten diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) eller Hodgkins lymfom) med foregående CLL/SLL
• Richters transformasjon refererer til utvikling av aggressivt lymfom (oftest diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), og mindre vanlig Hodgkins lymfom) hos en pasient som har en eksisterende diagnose av CLL/SLL. En patologisk diagnose av DLBCL eller Hodgkins lymfom i forhold til tidligere CLL/SLL er nødvendig
• Pasienter med Richters transformasjon som følge av KLL/SLL kan være nydiagnostisert eller ha fått tilbakefall eller progresjon etter tidligere behandling. Pasienter med nylig diagnostisert Richter-transformasjon er kun kvalifisert hvis den behandlende legen mener de ikke er gode kandidater for standard immunkjemoterapi eller kjemoterapi
• Alle pasienter må ha målbar sykdom som definert av Lugano-kriteriene 2014
• Pasienter må være ≥ 18 år
• Pasienter må oppvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mcL (uavhengig av vekstfaktorstøtte i ≥ 14 dager) (innen 14 dager før registrering)
• Blodplater ≥ 30 000/mcl (uavhengig av transfusjon i ≥ 14 dager) (innen 14 dager før registrering)

• Hemoglobin ≥ 8 g/dL (innen 14 dager før registrering)

  • Merk: Pasienter må kunne opprettholde dette nivået uten transfusjon

• Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 14 dager før registrering)

  • Merk: Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) og Gilberts syndrom er unntak, og bilirubinverdien må være < 5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) ≤ 1,5 X ULN (innen 14 dager før registrering)
• Alanin transaminase (ALT) (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase [SPGT]) ≤ 1,5 X ULN (innen 14 dager før registrering)

• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (innen 14 dager før registrering)

  • Beregn kreatininclearance (CrCl) ved å bruke Cockcroft Gault
• Pasienter med en kjent historie med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en kjent historie med hepatitt C (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og kurert. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde

• Kvinner i fertil alder (FOCBP) må godta adekvat prevensjon (abstinens eller akseptable prevensjonsmetoder som barrieremetode eller hormonell prevensjon) med partner(e) så lenge studiedeltakelsen varer, i 5 måneder etter siste dose av nivolumab og 12 måneder etter siste dose rituximab etter avsluttet behandling.

  • MERK: En FOCBP er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, inkludert kvinner som har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:
  • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi
  • Har hatt mens når som helst i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal på > 12 måneder; bekreftelse av postmenopausal tilstand vil bli gjort ved klinisk historie av siste menstruasjon)

• FOCBP må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før registrering på studien.

  • MERK: Pasienter må også ha en negativ graviditetstest innen 24 timer etter første dose av studiemedikamentet
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke før registrering på studie
• Pasienter må ha evnen til å svelge og vedlikeholde orale medisiner
• Pasienter må være villige og i stand til å starte behandling med allopurinol eller tilsvarende ≤ 3 dager før oppstart av behandling med venetoclax

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått nivolumab for behandling av Richters transformasjon, eller annen PD-1/PD-L1 for behandling av enhver indikasjon.

  • Merk: Tidligere anti-CD-20 antistoffbehandling er tillatt med ≥ 14 dagers utvaskingsperiode. Tidligere behandling med nivolumab er tillatt dersom det gjelder en annen sykdomsindikasjon. I slike tilfeller må nivolumab ha vært seponert ≥ 3 måneder før registrering
• Pasienter som har en historie med livstruende bivirkninger tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som venetoclax, nivolumab eller rituximab
• Pasienter som er refraktære overfor venetoklaks (definert av sykdomsprogresjon mens de er på venetoklaks eller innen 3 måneder etter seponering av venetoklaks)
• Pasienter som tidligere har hatt kimær antigenreseptormodifisert T-celle (CAR-T) behandling innen 45 dager før registrering eller med gjenværende CAR-T-relatert cytokinfrigjøringssyndrom eller nevrotoksisitet
• Pasienter som har bivirkninger på grunn av midler administrert ≥ 30 dager før registrering som ikke har kommet seg til ≤ grad 2
• Pasienter som har hatt kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi ≤ 14 dager før registrering
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler innen ≤ 30 dager eller 5 halveringstider før registrering, avhengig av hva som er kortest
• Pasienter som har mottatt B-cellereseptorveihemmere (som ibrutinib eller idelalisib) ≤ 3 dager før de fikk studiebehandling
• Pasienter som har gjennomgått en autolog stamcelletransplantasjon ≤ 120 dager før registrering

• Pasienter som har gjennomgått en allogen stamcelletransplantasjon ≤ 180 dager før registrering.

  • Merk: Pasienter må være fri for all immunsuppressiv behandling > 30 dager før registrering, uten aktiv graft versus host sykdom (GVHD)
• Pasienter med akutt eller omfattende kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD)

• Pasienter som har fått noen av følgende midler ≤ 7 dager før studiebehandling:

  • Steroidbehandling med antineoplastisk hensikt
  • Moderate eller sterke CYP3A-hemmere
  • Moderate eller sterke CYP3A-induktorer
• Pasienter som har mottatt en levende / svekket vaksine ≤ 30 dager før de fikk studiebehandling

• Pasienter som har tidligere hatt autoimmune tilstander som krever pågående eller intermitterende systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive medisiner)

  • Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling

• Pasienter som har en historie med aktiv malignitet annet enn CLL/SLL eller RT i løpet av de siste 2 årene, med unntak av:

  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen
  • Tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden
  • Tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt
• Pasienter som har kjent autoimmun sykdom eller aktive ukontrollerte autoimmune cytopenier

• Pasienter som har åpenlyst skjoldbruskdysfunksjon (hypertyreose eller hypotyreose).

  • Merk: Pasienter med kronisk hypotyreose som tar stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningsterapi med normal TSH er kvalifisert
• Pasienter med systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika eller annen behandling

• Alle pasienter som har testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) (på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og venetoklaks, samt forventet venetoklaksmekanismebasert lymfopeni som potensielt kan øke risikoen for opportunistiske infeksjoner).

  • Merk: HIV-test er ikke et krav for å fastslå kvalifisering
• Pasienter som har malabsorpsjonssyndrom eller en annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei
• Pasienter med kjent kontraindikasjon eller allergi mot både xantinoksidasehemmere og rasburikase
• Pasienter som har en betydelig historie med kardiovaskulær, lunge-, nyre-, lever-, nevrologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolsk eller immunologisk sykdom som etter etterforskerens oppfatning vil ha en negativ innvirkning på hans/hennes deltakelse i denne studien eller tolkning av studieresultater
• Pasienter som er gravide eller ammer